一种新设计的靶向B7-H3的抗体药物偶联物在多种癌症中显示出更强的治疗效果

《Pharmaceutical Research》：A Newly Designed Antibody–drug Conjugate Targeting B7-H3 Demonstrates Enhanced Therapeutic Efficacy Across a Spectrum of Cancers

　　

摘要

引言

由于抗体-药物偶联物（ADCs）具备精准的肿瘤靶向能力，其研发速度日益加快。然而，在优化靶点-连接子-载荷组合方面存在的挑战常常导致因安全性或有效性问题而使相关研究被终止，这凸显出需要具有更好治疗指数的ADCs。本研究介绍了一种新设计的针对B7-H3的ADC——BR112，并展示了其在多种模型中表现出的优异临床前疗效。

方法

BR112由一种人源化抗B7-H3抗体（112–59）通过吡啶二酮-缬氨酸-精氨酸-对氨基苄基（PD-VC-PAB）连接子与微管抑制剂MMAE结合而成，药物与抗体的比例（DAR）为4.15。在多种细胞系中评估了112–59的结合亲和力及内化特性。还在多种癌细胞系以及三种异种移植模型中检测了其体外细胞毒性及体内抗肿瘤效果。同时在食蟹猴身上分析了BR112的药代动力学特征。

结果

抗体112–59对人类B7-H3具有很高的结合亲和力（Kd=5.28纳摩尔），在多种癌细胞系中的细胞结合能力较强（EC50约为1纳摩尔），且内化效果更优，其性能优于临床阶段同类ADCs所使用的抗体（MGC018和DS-7300）。因此，BR112在体外表现出较强的细胞毒性，IC50值在飞摩尔到纳摩尔范围内。在体内实验中，以3–10毫克/公斤的剂量使用BR112时，可在HCC1954、HCC1806、Calu-6等异种移植模型中实现肿瘤完全消退，其效果优于MGC018和DS-7300。在食蟹猴进行的药代动力学研究显示，该药物的暴露量与剂量呈正比，且MMAE的释放量极低，这证明了连接子的稳定性。

结论

本研究表明，BR112是一种极具潜力的治疗候选药物，不仅具有更高的疗效，药代动力学特性也较为稳定，有望用于治疗表达B7-H3的实体瘤。