《memo - Magazine of European Medical Oncology》：Pediatric acute lymphoblastic leukemia in the era of blinatumomab: from risk-adapted chemotherapy only to immunotherapy, including concepts of care
编辑推荐：
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤，是现代医学的重大成功范例之一。当前治愈率已接近90%–95%，主要归因于跨国协作的风险适应性强化方案、优化的中枢神经系统预防、支持治疗的改善，以及基
急性淋巴细胞白血病（acute lymphoblastic leukemia, ALL）是最常见的儿童恶性肿瘤，是现代医学的重大成功范例之一。当前治愈率已接近90%–95%，主要归因于跨国协作的风险适应性强化方案、优化的中枢神经系统预防、支持治疗的改善，以及基于遗传学特征和微小残留病（minimal residual disease, MRD）的治疗分层策略。尽管如此，复发仍是导致死亡的首要原因，且当前强化联合化疗的急性期和长期负担依然沉重。贝林妥欧单抗（blinatumomab）是一种CD19/CD3双特异性T细胞衔接器（bispecific T?cell engager），已显著改变儿童B细胞前体ALL（B?cell precursor ALL, B?ALL）的治疗格局。在复发/难治性B?ALL及部分一线治疗场景中，随机研究证实，将贝林妥欧单抗纳入化疗骨架可改善具有临床意义的结局指标，并降低急性期毒性。其在婴儿KMT2A重排B?ALL中作为附加治疗、在新诊断高危疾病中替代化疗的策略极具前景，但因现有样本量较小、试验设计差异及缺乏成熟的结局数据，仍需审慎解读。本综述整合了儿童ALL临床表现、诊断及治疗的经典原则与当前不断积累的贝林妥欧单抗相关证据，既强调其改变临床实践的潜力，也指出MRD替代价值、耐药机制、长期毒性、成本及全球推广等尚未解决的问题。
引言
儿童ALL占所有儿童恶性肿瘤的四分之一，发病高峰为2–5岁，其中B细胞前体ALL占85%，T细胞ALL占15%。过去五十年间，通过国际合作临床试验、诱导及巩固治疗方案优化、中枢神经系统预防完善、支持治疗提升及基于生物学风险和治疗反应的精准分层，儿童ALL已从致死性疾病转变为高度可治愈的恶性肿瘤，当代方案下约85%的新诊断患儿可获得治愈，但代价是治疗周期长、急性期毒性显著及远期后遗症风险。ALL具有高度生物学异质性，ETV6::RUNX1重排、高二倍体（54–67条染色体）、KMT2A重排、BCR::ABL1及其他ABL类重排、低二倍体（<45条染色体）、IKZF1驱动型等遗传学异常是预后评估和治疗强度调整的核心依据。早期治疗反应同样是关键预后因素，MRD检测（多采用流式细胞术或分子技术）已成为风险分层的基石，MRD快速清除者可避免治疗过度强化，而持续MRD阳性、诱导失败或携带高危遗传学特征者则需强化治疗，部分需在一线完全缓解期接受异基因造血干细胞移植（allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, HSCT）。即便如此，仍有15%的患儿会复发，且复发后生存结局远差于一线治疗。传统化疗的毒性负担与生存获益的不平衡，推动了免疫治疗的发展——既往异基因HSCT后的抗白血病效应已提示免疫效应机制的控制作用，单克隆抗体（如达雷妥尤单抗）、抗体偶联药物（如奥加伊妥珠单抗）、双特异性抗体（如贝林妥欧单抗）及嵌合抗原受体T细胞（chimeric antigen receptor T?cells, CAR?T）疗法的临床转化，进一步将该原理落地于实践，其中贝林妥欧单抗已从挽救治疗快速前移至早期治疗线，逐步融入风险适应性儿童B?ALL治疗体系。
临床背景
儿童ALL的临床表现源于骨髓浸润及髓外播散：中性粒细胞减少致发热和细菌感染，血小板减少致瘀点、瘀斑和黏膜出血，贫血致苍白、心动过速和乏力，约三分之一患儿出现骨关节疼痛，易误诊为骨科或风湿性疾病，肝脾肿大和淋巴结肿大常见，初诊时中枢神经系统受累少见但临床意义重大。ALL的病因复杂，多为造血祖细胞获得性突变所致，同时胚系易感性亦发挥作用，如21三体综合征患者白血病风险显著升高，其他肿瘤易感或DNA修复缺陷综合征也可增加患病风险，部分白血病起始突变可追溯至出生，提示产前事件不足以直接导致显性白血病，需出生后进一步演化。临床诊疗需整合形态学、免疫表型、遗传学及动态疗效标志物，而非依赖单一基线指标，这也是传统化疗取得成功的核心逻辑，该逻辑同样适用于免疫治疗：贝林妥欧单抗需在严格设计的临床试验框架下应用于B?ALL，方可实现最佳获益。
诊断、风险分层与传统治疗
儿童ALL的诊断始于临床怀疑与形态学检查，骨髓穿刺仍为确诊核心，同时用于免疫分型、细胞遗传学和分子生物学检测；腰椎穿刺用于评估中枢神经系统受累，基线实验室检查需明确肿瘤溶解风险、凝血功能、脏器功能及感染状态。现代一线治疗包括诱导缓解、巩固治疗、中枢神经系统定向治疗、延迟强化及维持治疗五个阶段，治疗强度由年龄、初诊白细胞计数、免疫表型、白血病遗传学特征及治疗反应共同决定。MRD检测突破了显微镜的分辨极限，实现了对化疗敏感性的量化评估：诱导早期MRD阴性患儿接受标准或降强度治疗即可获得优异生存，而持续MRD阳性者复发风险显著升高。抗感染的优化、输血支持完善、脏器毒性管理提升及预防性颅脑照射的逐步淘汰，进一步改善了生存率和远期生存质量。需注意，MRD阴性仅为高度提示早期治疗反应良好的指标，不等同于治愈，尤其当贝林妥欧单抗介导的MRD清除与化疗介导的MRD清除在免疫机制上存在差异时，其长期预后意义不能直接等同。此外，不同MRD检测技术（多参数流式细胞术、PCR检测免疫球蛋白/T细胞受体重排或融合转录本、二代测序）在灵敏度、标准化程度、采样部位及极低水平疾病的判读上存在差异，因此MRD结果需结合复发率、无事件生存期、总生存期及随访时间综合解读。近10–15年的经验明确显示，传统化疗存在天花板效应：超过现有标准的强化会增加感染、神经毒性、内分泌紊乱、肝毒性、骨骼病变、生育力损伤及继发恶性肿瘤风险，而在多数亚组治愈率已较高的背景下，进一步强化未必合理。当前未满足的临床需求集中于耐药性疾病、高危复发及TCF3?HLF重排等生物学侵袭性亚型，免疫治疗的出现正是为了在满足这类需求的同时，替代部分毒性最高的化疗模块。
化疗减毒的重要性
经典儿童ALL研究的经验表明，生存获益的提升伴随累积毒性增加，这是当前治疗模式革新的核心动因。诱导治疗需快速恢复正常造血，而巩固和延迟强化阶段需反复使用糖皮质激素、长春新碱、L?天冬酰胺酶、蒽环类药物、环磷酰胺、阿糖胞苷、甲氨蝶呤及嘌呤类药物，这些药物虽有效，却可导致严重感染、肝毒性、胰腺炎、静脉血栓、骨坏死、神经毒性、内分泌紊乱、生育力受损及继发恶性肿瘤。预防性颅脑照射的逐步淘汰已证实，在保证治愈率的前提下，用替代方案可降低远期毒性。化疗减量的合理性需以不升高复发风险、不改变复发生物学特征、不损失后续有效治疗手段为前提，未来含贝林妥欧单抗的方案需采用复合终点评估，包括无事件生存期、总生存期、复发部位与表型、治疗相关死亡率、生活质量、晚期效应（如重度毒性-free生存期）、住院率、成本及不同医疗系统的可行性。同时，贝林妥欧单抗并非意味着无需传统化疗支持：接受免疫治疗的患儿仍需MRD监测、感染防控、输血支持、神经功能评估及门诊随访协调。短期内儿童ALL治疗不太可能完全脱离化疗，更可能的发展方向是将经证实的化疗方案与精准免疫治疗相结合。理论上，贝林妥欧单抗可通过替代与感染、脏器损伤、不育、骨坏死及继发恶性肿瘤相关的化疗模块，降低远期后遗症风险，但该获益尚未被成熟数据证实，现有儿科数据仅支持其在特定场景下降低急性期毒性和治疗负担，前线使用后的长期生存数据仍有限，未来研究需系统随访免疫重建、低丙种球蛋白血症、严重感染、神经认知结局及生活质量，现阶段应将其描述为“有望降低长期治疗负担的潜在策略”，而非“已证实可减少远期毒性的方案”。
贝林妥欧单抗的作用机制与早期临床开发
贝林妥欧单抗是一种双特异性T细胞衔接器，通过连接CD3阳性T细胞与CD19阳性B?ALL细胞，在不依赖主要组织相容性复合体呈递的情况下触发连续细胞毒性杀伤。其血清半衰期短，需持续静脉输注（通常每周期28天），这带来了输液泵管理、管路维护、药品配置及治疗中断等实际操作挑战。其主要关注毒性包括细胞因子释放综合征、免疫效应细胞相关神经毒性、低丙种球蛋白血症、感染及震颤、意识模糊、脑病、癫痫等神经系统事件，在有经验的中心通过阶梯剂量、糖皮质激素干预、临时停药及支持治疗多可控制。首项儿童I/II期研究证实，贝林妥欧单抗单药在复发/难治性B?ALL中具有活性，包括合并骨髓广泛复发及曾接受异基因HSCT的患者。后续扩大可及性及真实世界研究进一步验证：其一，贝林妥欧单抗可在重度经治儿童中诱导完全缓解及深度分子学缓解；其二，疾病负荷较低时缓解率最高，尤其适用于MRD阳性场景；其三，急性期毒性谱优于强化疗，尤其在持续性骨髓抑制、口咽/肠道黏膜炎及严重感染并发症方面优势明显，使其可成为多线复发患者中桥接移植或细胞治疗的优选方案。早期研究还改变了复发治疗的理念：传统再诱导化疗虽可恢复形态学缓解，但累积脏器毒性大且MRD清除常不充分，贝林妥欧单抗则可在降低额外细胞毒暴露的同时，将形态学缓解转化为分子学缓解，这一特性为其向前线治疗推进奠定了基础——在前线治疗中，白血病负荷更低且免疫系统相对完整，更利于发挥疗效。但贝林妥欧单抗也存在失败可能，机制包括高白血病负荷、 sanctuary或髓外病变、效应T细胞功能不足、持续刺激下的T细胞耗竭或功能障碍，以及靶点CD19丢失或下调。其中CD19阴性复发尤为关键，因CD19也是当前儿童B?ALL中已获批CAR?T疗法的核心靶点，故贝林妥欧单抗耐药后需重新评估CD19表达，而非直接序贯另一种CD19靶向治疗。未来策略需纳入抗原监测、双靶点方案或CD22等替代靶点，以降低抗原逃逸导致的复发风险。
贝林妥欧单抗在儿童B?ALL首次复发中的应用
贝林妥欧单抗在儿童B?ALL中的最强证据来自首次复发的随机对照试验：IntReALL及儿童肿瘤协作组的研究均证实，用贝林妥欧单抗替代传统再诱导后巩固治疗，可显著提升无事件/无病生存期、MRD缓解率、治疗耐受性及异基因HSCT实施率，确立了其作为中高危首次复发及标危伴骨髓受累复发患儿的新标准治疗地位。该获益并非仅停留在MRD下降的实验室层面，而是转化为生存终点的改善及下游根治性治疗的更高完成率。但并非所有复发场景均能同等获益：孤立性髓外复发的疗效仍不理想，可能与骨髓微环境及药物动力学差异有关，提示贝林妥欧单抗并非万能方案，此类患儿仍需局部治疗、后续HSCT或CAR?T治疗、新型联合方案等个体化策略。总体而言，对于首次骨髓复发，治疗范式已明确转变：贝林妥欧单抗不再是末线挽救手段，而是被纳入方案定义的复发治疗体系，在提升缓解质量的同时降低传统化疗毒性。
贝林妥欧单抗在一线儿童B?ALL中的应用
贝林妥欧单抗向前线治疗的推进是近年儿童B?ALL领域的最重要进展之一，但不同亚组的证据强度存在差异。婴儿新诊断KMT2A重排B?ALL中，在Interfant?06化疗骨架基础上加用1个周期的贝林妥欧单抗，获得了令人印象深刻的MRD缓解率及短期生存改善，但该数据来自小型非随机I/II期队列，与历史对照比较，虽提供了免疫治疗可改善该高危亚群预后的原理验证，尚不能作为优效性确证，需在更多中心及国际婴儿ALL研究中进行前瞻性验证，才能明确生存获益的幅度。非婴儿人群中也取得进展：AIEOP?BFM ALL 2017研究中，贝林妥欧单抗被随机引入新诊断高危B?ALL，旨在替代强化巩固模块，目前已公布的数据主要支持其改善耐受性、减少危及生命的并发症，完整生存分析尚待公布，核心问题在于能否在实现急性毒性降低的同时，进一步提升无事件生存期和总生存期，现阶段应将其描述为“有前景的化疗减量策略，需等待成熟生存随访数据”。儿童肿瘤协作组在新诊断标危B?ALL（平均及以上复发风险）中提供了关键随机证据：比较单纯化疗与化疗联合2个非序贯贝林妥欧单抗周期的研究因预设的中期分析显示贝林妥欧单抗组优效而提前终止，标危平均风险和标危高风险人群的绝对无病生存获益均显著，支持将贝林妥欧单抗巩固治疗纳入该类患者的标准治疗。但需注意，因获益提前终止试验可能高估治疗效应，仍需更长随访明确获益的持久性与幅度；此外，贝林妥欧单抗组部分患儿出现了更高的非致命性脓毒症或导管相关感染发生率，包括治疗后期发生的事件，提示需优化支持治疗。贝林妥欧单抗还可用于无法耐受全量化疗的患儿（如因严重感染、回肠炎等需暂停化疗），非随机研究显示，用1–2个周期贝林妥欧单抗替代巩固化疗可实现高比例MRD阴性缓解，且事件无生存期令人鼓舞，这为化疗不耐受时的个体化调整提供了依据，但仍需更大样本及更长随访验证。
局限、耐药与推广挑战
尽管贝林妥欧单抗已被快速整合进儿童B?ALL治疗，仍存在多方面局限。首先，证据强度在不同适应证间差异巨大：首次骨髓复发及新诊断标危B?ALL的随机试验已证实生存终点改善，而婴儿KMT2A重排ALL、高危化疗替代策略等场景仍依赖小样本队列、历史对照、单纯毒性分析、MRD终点或尚未成熟的生存随访。其次，MRD阴性虽高度提示预后良好，但不能等同于治愈，尤其是不同研究的检测方法、时间点存在差异时。第三，理论上可降低远期毒性的假设尚未被证实，需系统的生存者随访数据支撑。第四，耐药机制多样，包括CD19逃逸、谱系转换、髓外病变、效应T细胞功能受损等，其中CD19阴性复发会影响后续CD19靶向CAR?T的应用。推广层面，贝林妥欧单抗的实施资源消耗大：需持续静脉输注数周、可靠的输液泵、中心静脉通路、专业药学配置、照护者培训，以及熟悉细胞因子释放综合征、神经毒性、感染及输注中断管理的临床团队；药物购置成本、住院或监测需求、门诊基础设施要求，均限制了资源不足地区的可及性。因此，将其定义为新标准治疗时，不能仅考量疗效，还需兼顾可实施性、医保覆盖、成本效益及公平可及性，这对中低收入国家尤为重要，而高收入国家已通过国家指南（如英国CCLG UK ALL 2025推荐）将其纳入当代风险适应性治疗体系。
CAR?T细胞疗法及其在儿童ALL中的地位
除抗体类免疫治疗外，CAR?T细胞疗法也在重塑儿童ALL的治疗范式。贝林妥欧单抗是即用型、现货供应的抗体类制剂，在低疾病负荷下疗效确切，可作为化疗减量的巩固手段；CAR?T细胞则为部分难治或多线复发患儿提供了更持久的缓解甚至治愈可能，已改变了CD19阳性B?ALL的治疗预期。ELIANA研究及后续真实世界分析显示，tisagenlecleucel在重度经治儿童和年轻成人中诱导了高比例的分子学缓解及长期无白血病生存，使既往无治愈希望的患儿获得生机，因此CAR?T不再仅被视为末线挽救手段，也被探索用于生物学和临床定义的极高危一线治疗。临床实践中无需纠结二者孰优孰劣，而应合理布局：贝林妥欧单抗适用于需快速部署、流程可控、以MRD清除为目的的巩固场景，也可作为桥接移植或CAR?T制备的过渡；CAR?T则可能成为部分患者的移植替代方案，但仍需前瞻性研究证实。当前多项临床试验正探索该整合策略：ALLTogether平台的CASSIOPEIA研究、IntReALL BCP 2020试验中针对极高危首次复发的CAR?T应用、INTERFANT?21试验中针对不良预后婴儿ALL的细胞治疗探索，均旨在替代或部分优化传统移植路径，以减少移植相关的不育、慢性移植物抗宿主病、继发恶性肿瘤等远期毒性。CAR?T仍存在局限：可及性不均、制备周期长、慢性血细胞减少、 prolonged B细胞发育不全、低丙种球蛋白血症需长期随访，T细胞功能不足及抗原逃逸仍是失败主因。由于贝林妥欧单抗与已获批儿科CAR?T产品均靶向CD19，贝林妥欧单抗耐药后需行免疫表型检测，明确是否存在CD19阴性逃逸，再决定是否选择另一CD19靶向治疗。T?ALL的靶点选择更为复杂，因靶抗原与正常T细胞共享，抗CD7等早期构型虽有前景，但尚未成熟。总体而言，未来儿童ALL治疗不会是贝林妥欧单抗与CAR?T的二选一，而是将抗体治疗、细胞治疗与移植更精准地序贯组合，在降低累积毒性的同时，为持续MRD阳性、早期骨髓复发、婴儿白血病、化疗不耐受及携带不良基因组特征的患儿提供更优结局。
未来方向与结论
综上，现有证据表明贝林妥欧单抗正在多疾病阶段重塑儿童B?ALL的治疗格局：在多线复发/难治性疾病中，其为通往深度缓解的低骨髓抑制路径，可桥接部分患儿至移植或CAR?T治疗；在首次复发中，随机试验支持其在多个场景下替代传统再诱导后巩固治疗；在一线治疗中，已开始替代部分化疗模块，尤其是在随机数据证实无病生存改善的场景中证据最充分，而在婴儿KMT2A重排白血病、高危化疗替代策略等场景中，信号令人鼓舞但仍需前瞻性验证及成熟生存随访。儿童ALL仍是风险适应性化疗的巨大成就，但单纯化疗已不是全部故事。贝林妥欧单抗是重大进步，已在部分随机复发及一线场景中改善了具有临床意义的结局指标，但其定位需精确表述：部分场景有成熟随机证据支持，部分场景仅基于MRD缓解、毒性降低、历史对照比较或尚未成熟的生存数据。下一代儿童ALL临床试验不仅要验证贝林妥欧单抗能否加深缓解，更要明确其能否在替代化疗的同时，保持或提升无事件生存期与总生存期、降低远期毒性、避免抗原逃逸相关复发，并在不同医疗系统中均可实施。同时需明确其适用范围：作为CD19靶向策略，贝林妥欧单抗主要适用于B系白血病，T?ALL、谱系转换或CD19阴性逃逸患儿需其他免疫靶点和独立试验设计。未来方案设计需保留生物学精准性，将合适的免疫治疗工具匹配给合适的白血病亚型，而非假设单一平台可惠及所有患者。
