《Dermatology and Therapy》：A Durability Index for Atopic Dermatitis: Indirect Comparison of Lebrikizumab, Dupilumab, and Tralokinumab in Maintaining Efficacy Under Variable Treatment Adherence
编辑推荐：
摘要
引言
在实际临床管理中，中重度特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）的治疗可能发生中断。本间接比较研究评估了乐布利珠单抗、度普利尤单抗和替奈珠单抗单药治疗在不同依从性水平下达到第52周疗效的差异。
方法
本间接比较分析使用了ADvoc
摘要
引言
在实际临床管理中，中重度特应性皮炎（atopic dermatitis，AD）的治疗可能发生中断。本间接比较研究评估了乐布利珠单抗、度普利尤单抗和替奈珠单抗单药治疗在不同依从性水平下达到第52周疗效的差异。
方法
本间接比较分析使用了ADvocate、SOLO和ECZTRA单药试验的诱导期（第0–16周）和维持期（第16–52周）的数据。研究人员采用一种新的耐用性指数（Durability Index，DI）来评估在不同维持期治疗依从性水平下，从第0周开始的第52周疗效。为了评估依从性的影响，研究人员根据假设的继续治疗患者比例，对连续治疗组（100%依从性）和停药组（0%依从性）中报告的维持期疗效进行加权，并通过线性插值估算中间依从性水平下的疗效。疗效指标包括研究者整体评估（Investigator’s Global Assessment，IGA）评分为0/1或湿疹面积和严重程度指数（Eczema Area Severity Index，EASI）改善≥75%（EASI 75）。研究估计了比值比（odds ratio，OR）和风险差（risk difference，RD），并附95%置信区间（confidence interval，CI）。
结果
在0%至78%的依从性范围内，乐布利珠单抗在达到第52周IGA 0/1方面的疗效显著优于度普利尤单抗（0%依从性：OR 3.4，95% CI 1.3–11.3；78%依从性：OR 1.5，1.0–2.5）；在0%至63%的依从性范围内，乐布利珠单抗在达到EASI 75方面的疗效也显著优于度普利尤单抗（0%依从性：OR 2.6，1.4–5.0；63%依从性：OR 1.4，1.0–2.0）。在更高依从性水平下，乐布利珠单抗与度普利尤单抗疗效相当。在所有依从性水平下，乐布利珠单抗在达到第52周IGA 0/1（0%依从性：OR 2.5，1.1–5.9；100%依从性：OR 2.6，1.6–4.2）和EASI 75（0%依从性：OR 5.3，2.8–10.4；100%依从性：OR 3.2，2.2–4.8）方面的疗效均显著优于替奈珠单抗。在依从性高于69%时，度普利尤单抗在达到IGA 0/1方面的疗效显著优于替奈珠单抗；在所有依从性水平下，度普利尤单抗在达到EASI 75方面的疗效均显著优于替奈珠单抗。风险差的结果与比值比观察到的差异一致。
结论
在本间接比较分析中，在中重度AD患者中，乐布利珠单抗在不同依从性水平下的疗效与度普利尤单抗相当或更优，且在所有依从性水平下均优于替奈珠单抗。由于DI是一种新型指标，应谨慎解读这些发现，并且需要独立验证DI以确保其临床实用性。
论文解读
**研究背景、存在问题及研究必要性**
特应性皮炎（atopic dermatitis, AD）是一种慢性、炎症性皮肤病，以皮损和瘙痒为主要特征。对于中重度AD患者，若对局部治疗反应不佳，可选用生物制剂如度普利尤单抗、替奈珠单抗和乐布利珠单抗进行治疗。尽管这些生物制剂均已获批用于成人及青少年中重度AD，但缺乏直接头对头比较的临床试验。既往的网络荟萃分析评估了诱导治疗16周后的短期疗效，但AD作为一种慢性疾病，需要长期治疗以维持疾病控制。
在真实世界的临床管理中，中重度AD的治疗常因各种原因（如手术、妊娠、患者暂缓治疗意愿或保险覆盖问题）而发生中断。已有的临床试验（ADvocate、SOLO、ECZTRA）设有维持期，将第16周应答者重新随机分配至继续接受活性药物治疗（即100%依从性）或停药（即0%依从性）组，以评估长期疗效。研究观察到，不同药物的停药后疗效维持能力存在差异，例如，停用乐布利珠单抗后仍能维持应答的患者比例在数值上高于停用度普利尤单抗或替奈珠单抗的患者。这表明不同生物制剂在治疗中断或停止后维持疗效的“耐久性”各不相同。
目前，尚无研究评估这种停药后疗效的耐久性如何影响药物的整体长期表现。由于传统分析仅关注持续治疗下的疗效，忽略了治疗中断的现实，因此，开发一种能整合药物在治疗期间和在治疗中断后疗效的综合指标，对于更准确地反映真实世界中的药物治疗效果至关重要。这项研究首次引入了耐久性指数（DI），旨在评估在不同治疗依从性下，乐布利珠单抗、度普利尤单抗和替奈珠单抗在长期治疗中的总体表现。
**研究人员开展的研究与结论**
研究人员开展了一项基于试验数据的间接比较分析。结果显示，在中重度AD患者中，乐布利珠单抗在较宽的依从性范围内（包括完全停药和部分依从）显示出优于度普利尤单抗的疗效，而在高依从性下两者疗效相当；在所有依从性水平下，乐布利珠单抗的疗效均显著优于替奈珠单抗。度普利尤单抗在部分依从性水平下也表现出优于替奈珠单抗的疗效。该研究认为，乐布利珠单抗在治疗中断可能发生的真实世界场景中可能是更优的选择。其意义在于，DI提供了一个新的分析框架，用于评估慢性疾病长期治疗策略，特别是需要考虑治疗依从性影响时。该论文发表在《Dermatology and Therapy》。
**主要关键技术方法**
1. **数据来源与人群调整**：使用来自ADvocate 1/2试验（乐布利珠单抗组）、SOLO 1/2和SOLO-CONTINUE试验（度普利尤单抗组）以及ECZTRA 1/2试验（替奈珠单抗组）的诱导期（第0-16周）和维持期（第16-52周）数据。为确保人群可比性，分析仅纳入ADvocate试验中经修改的意向治疗成人亚群。
2. **耐久性指数（Durability Index, DI）**：研究人员开发了一种新的复合指标DI。它结合了诱导期应答率、维持期治疗应答率和停药期应答率，用于估算在不同维持治疗暴露水平下（从100%依从性到0%依从性），所有在第0周开始治疗的患者在第52周的疗效。DI的计算基于患者在第16周达到应答的概率，以及在第52周维持应答的概率（该概率根据患者是否继续或停止治疗进行加权）。
3. **非锚定模拟治疗比较（Unanchored Simulated Treatment Comparison, STC）分析**：采用STC方法调整不同试验之间基线协变量的差异。通过逻辑回归模型，以年龄等作为治疗效应修饰因子，以基线EASI（Eczema Area Severity Index）评分、受累体表面积百分比、性别、种族等作为预后因素，预测第16周和第52周的疗效。通过自举法（bootstrap）处理不确定性。
4. **线性插值**：在观察到的100%依从性（治疗连续组）和0%依从性（停药组）的疗效基础上，假设在log-odds尺度上呈线性关系，通过插值估算中间依从性水平下的疗效概率。
**研究结果**
* **第52周结果：乐布利珠单抗与度普利尤单抗的比较**
* 研究发现，在0%至78%的维持期依从性范围内，乐布利珠单抗在达到第52周IGA 0/1（研究者整体评估评分为0或1）方面的疗效显著优于度普利尤单抗（OR：3.4至1.5，95% CI均排除1.0）。
* 在0%至63%的依从性范围内，乐布利珠单抗在达到第52周EASI 75（湿疹面积和严重程度指数改善≥75%）方面的疗效也显著优于度普利尤单抗（OR：2.6至1.4，95% CI均排除1.0）。
* 在更高依从性水平（>78%或>63%）下，两种药物的疗效在数值上或统计学上相当，无显著差异。
* 风险差（RD）的结果与OR一致，进一步支持了上述发现。
* **第52周结果：乐布利珠单抗与替奈珠单抗的比较**
* 在所有维持期治疗依从性水平下（从0%到100%），乐布利珠单抗在达到第52周IGA 0/1（0%依从性：OR 2.5；100%依从性：OR 2.6）和EASI 75（0%依从性：OR 5.3；100%依从性：OR 3.2）方面的疗效均显著优于替奈珠单抗。
* 风险差的结果同样显示，在所有依从性水平下，乐布利珠单抗的疗效均显著优于替奈珠单抗。
* **第52周结果：度普利尤单抗与替奈珠单抗的比较**
* 在高于69%的维持期依从性下，度普利尤单抗在达到第52周IGA 0/1方面的疗效显著优于替奈珠单抗（OR：2.1至1.5）。在依从性介于69%和28%之间时，两者疗效在数值上相当；当依从性低于28%时，替奈珠单抗在数值上略优，但均无统计学差异。
* 在所有维持期依从性水平下，度普利尤单抗在达到第52周EASI 75（OR：3.3至2.0）方面的疗效均显著优于替奈珠单抗。
**总结讨论与结论翻译**
**总结讨论部分：**
讨论部分指出，在真实的慢性炎症性疾病管理中，治疗中断是常见现象。传统的试验设计仅评估持续治疗下的疗效，但不同生物制剂在停药后疗效维持能力（耐久性）方面存在显著差异。本研究首次通过DI展示了这三种生物制剂在不同依从性下的长期疗效。在100%依从性下，乐布利珠单抗与度普利尤单抗疗效相当，但在较低依从性下，乐布利珠单抗显示出更优的疗效，这可能归因于其更强的停药后耐久性，包括较长的半衰期和独特的作用机制（如与IL-13的高亲和力结合及通过IL-13Rα2诱骗受体进行清除）。相比之下，度普利尤单抗和替奈珠单抗的停药后应答维持能力较弱。讨论强调了DI作为一种新指标的价值，特别是它比以往的LUNDEX等复合指标（仅考虑依从者和非依从者的疗效）更进一步，整合了停药后的疗效。同时，讨论也承认了本研究作为事后探索性分析的局限性，包括DI尚未独立验证、缺乏停药后疗效丧失的具体时间信息、以及单药治疗设计可能不完全反映真实世界中联合使用外用制剂的情况。
**研究结论部分翻译：**
本间接比较分析表明，在不同治疗依从性场景下，生物制剂的长期疗效存在差异。在大多数依从性水平下，乐布利珠单抗在第52周的应答率显著高于度普利尤单抗或替奈珠单抗。这些发现表明，考虑到其在持续维持治疗下的疗效和耐受治疗中断的能力，在预期可能出现治疗中断的临床场景中，乐布利珠单抗可能是一种最优的治疗选择。通过引入DI作为一种评估维持治疗期间药物疗效和停药后疗效耐久性的新方法，本研究为评估慢性疾病（如AD）的长期治疗策略提供了一个框架，因为在真实世界条件下，这类疾病的治疗中断可能发生。然而，由于DI是一种新的、未经验证的指标，这些发现应谨慎解读，仅作为生成假设。在外部数据集中进行独立验证后，这些结果才能用于指导临床决策。
