经动脉化疗栓塞(TACE)联合多纳非尼(Donafenib)及免疫检查点抑制剂(ICIs)治疗中晚期肝细胞癌(HCC)(CHANCE2410研究)：一项倾向评分匹配(PSM)分析

《European Radiology Experimental》：TACE plus donafenib and immune checkpoint inhibitors for intermediate HCC (CHANCE2410 study): a propensity score matching analysis

　　

摘要 目的：比较经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)联合多纳非尼(donafenib)及免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitors, ICIs)（联合治疗）与TACE单药治疗中晚期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的疗效与安全性。 材料与方法：此项全国多中心回顾性队列研究纳入2021年1月至2024年5月期间接受联合治疗或TACE单药的中晚期HCC患者。主要终点为无进展生存期(progression-free survival, PFS)。次要终点包括总生存率(overall survival, OS)、客观缓解率(objective response rate, ORR)及安全性。采用倾向评分匹配(propensity score matching, PSM)分析以减少偏倚，应用Cox比例风险回归模型分析影响PFS和OS的因素。 结果：共入组364例患者，其中192例接受联合治疗，172例接受TACE单药，基线符合up-to-seven标准分布（≤7＝30%，＞7＝70%）。PSM后分析127对配对患者。联合治疗组中位PFS显著长于TACE单药组（19.6个月［95%置信区间(confidence interval, CI) 14.9–24.4］vs 15.3个月［95% CI 12.8–17.8］，风险比(hazard ratio, HR) 0.647［95% CI 0.464–0.903］，p＝0.010）。联合治疗组OS率更优（1年OS率：94.8% vs 83.5%；2年OS率：76.4% vs 64.8%；HR 0.542［95% CI 0.327–0.898］，p＝0.016），ORR更高（78.9% vs 62.5%，p＝0.002）。联合治疗组任意原因所致3或4级不良事件发生率为12.5%，单药组为5.5%。多因素分析确定联合治疗是PFS和OS延长的独立预后因子。 结论：TACE联合多纳非尼及ICIs可带来更优的PFS和OS，支持其作为中晚期HCC的替代治疗方案。 相关性声明：本研究凸显了TACE联合多纳非尼及ICIs在真实世界中对中晚期HCC患者的疗效，有望成为中晚期HCC可接受安全性范围内的替代治疗选择。

研究背景与意义

目前，按巴塞罗那临床肝癌(Barcelona Clinic Liver Cancer, BCLC)分期系统，经动脉化疗栓塞(transarterial chemoembolization, TACE)仍是中期肝细胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的标准治疗手段。TACE通过栓塞肿瘤供血动脉引起肿瘤缺血缺氧从而抑制生长，但其疗效常受限于肿瘤复发及坏死不全。近年来，TACE联合全身治疗——特别是免疫检查点抑制剂(immune checkpoint inhibitor, ICI)和酪氨酸激酶抑制剂(tyrosine kinase inhibitor, TKI)——因能增强抗肿瘤免疫、改善预后而显示出协同效应。TACE可致肿瘤细胞坏死、释放新抗原并激活树突状细胞，将免疫微环境由抑制态转为激活态，有利于ICI发挥作用。已有EMERALD-1、LEAP-012等试验证实TACE联合ICI及抗血管生成药物优于TACE单药。多纳非尼(donafenib)是我国获批晚期HCC一线治疗的氘代索拉非尼类多激酶抑制剂，较索拉非尼总生存(overall survival, OS)更优。然而，评估TACE联合多纳非尼及ICIs治疗BCLC B期HCC的大型真实世界(real-world)研究仍较匮乏。为此，研究人员开展此项全国多中心回顾性队列研究，旨在真实临床情境中评价该三联联合方案对比TACE单药的疗效与安全性，为中期HCC治疗策略更新提供循证依据。该论文发表于《European Radiology Experimental》。

主要关键技术方法

研究人员开展全国多中心回顾性队列研究，纳入2021年1月—2024年5月中国38家医院BCLC B期HCC患者，分组为TACE联合多纳非尼＋ICIs（PD-1单抗为主）与TACE单药。入组条件：经病理/临床诊断HCC、BCLC B期、Child-Pugh A/B（无难治性腹水或肝性脑病）、ECOG PS 0分；排除既往接受过TACE/HAIC或全身ICI/TKI/化疗者。多纳非尼于TACE后约3天起始口服200 mg bid，ICIs同期给药，持续至疾病进展或不可耐受毒性。随访每6–9周行影像及实验室检查，按mRECIST标准由两名≥5年经验医师独立评估疗效。主要终点为无进展生存期(progression-free survival, PFS)，次要终点含OS率、客观缓解率(objective response rate, ORR)及不良事件（CTCAE v5.0）。采用1:1最近邻倾向评分匹配(propensity score matching, PSM, caliper＝0.1×SD logit PS)，协变量含年龄、性别、乙肝、肝硬化、ALT、AST、白蛋白、总胆红素、甲胎蛋白、Child-Pugh分级、TACE类型及up-to-seven标准。生存分析用Kaplan–Meier法及log-rank检验，Cox比例风险模型行单/多因素及亚组分析，辅以逆概率加权(inverse probability of treatment weighting, IPTW)及交互作用检验。

研究结果

Patient characteristics（患者基线特征）

共364例入组（联合组192例，单药组172例），匹配后各127对（共254例），两组基线均衡（所有协变量标准化均数差＜0.1）。匹配前联合组肿瘤负荷更高、传统TACE占比更大、乙肝感染率更高。全队列中位随访20.0个月，匹配后联合组17.7个月、单药组23.8个月。

Efficacy（疗效）

PSM后，联合治疗组中位PFS为19.6个月（95% CI 14.9–24.4），显著优于单药组的15.3个月（95% CI 12.8–17.8；HR 0.647，95% CI 0.464–0.903，p＝0.010）。OS中位值均未达到，但联合组1年OS率94.8%（vs 83.5%）、2年OS率76.4%（vs 64.8%），死亡风险降低（HR 0.542，95% CI 0.327–0.898，p＝0.016）。ORR联合组78.9%显著高于单药组62.5%（p＝0.002）。多因素Cox回归确认联合治疗是PFS（HR 0.601，95% CI 0.428–0.844，p＝0.003）和OS（HR 0.538，95% CI 0.323–0.897，p＝0.017）的独立保护性因素。IPTW分析与敏感性分析结论一致。亚组分析显示联合获益趋势一致；超出up-to-seven标准（肿瘤负荷高）亚组中联合组PFS显著更优（19.3个月 vs 11.4个月，HR 0.491，p＜0.001），而在up-to-seven标准内亚组差异未达统计学显著性（22.3个月 vs 21.8个月，HR 0.801，p＝0.517），治疗×up-to-seven交互项对PFS（p＝0.038）和OS（p＝0.047）均有统计学意义，提示高肿瘤负荷人群从联合方案中相对获益更大。不同ICI种类不影响生存结局。

Safety（安全性）

PSM后，TACE相关≥3级不良事件发生率两组相当（联合组3.9% vs 单药组5.5%）。联合治疗组总体任意原因≥3级不良事件发生率为12.5%（单药组5.5%）。联合组常见多纳非尼相关不良事件为皮肤毒性（39.4%）、高血压（11.8%）；ICI相关≥3级AE为3.1%。联合组2.4%因AE停ICI、4.7%停多纳非尼、9.4%多纳非尼减量，无治疗相关死亡。安全性谱与既往报道相符，属可控范围。

讨论与结论翻译

研究人员讨论指出，此项全国多中心回顾性匹配队列研究证明，相较TACE单药，TACE联合多纳非尼及ICIs显著延长中晚期HCC患者PFS（19.6个月 vs 15.3个月，HR 0.647，p＝0.010），提高OS率（1年94.8% vs 83.5%；2年76.4% vs 64.8%，HR 0.542，p＝0.016）和ORR（78.9% vs 62.5%，p＝0.002），≥3级AE略增（12.5% vs 5.5%）但可控。联合方案对超出up-to-seven标准的高肿瘤负荷患者相对获益更明显，低负荷患者需个体化决策。TACE相关严重AE两组无差异，系统性毒性主要来自多纳非尼和ICIs且处于可接受范围。研究存在回顾性设计固有局限及入组时间差导致的随访时长不等，结论需前瞻性随机对照试验验证。当前指南虽推荐TACE为中期HCC标准，但也认可全身治疗在高肿瘤负荷或TACE反应不佳者中的作用，本研究结果为将含多纳非尼的TACE联合方案纳入日常实践及区域指南更新提供了依据。

结论（原文翻译）： TACE联合多纳非尼及免疫检查点抑制剂可提供优于TACE单药的PFS和OS，支持其作为中晚期肝细胞癌的替代治疗选择。