一种用于靶向常量营养素供给的新型早产儿标准化肠外营养系统的临床评价

《Pediatric Research》：Clinical evaluation of a novel preterm standardised parenteral nutrition system for targeted macronutrient delivery

　　

背景：目前尚缺乏能够将国际早产儿营养推荐转化为临床操作体系的系统化方法。研究人员开发了PremSmart（早产儿标准化、多模式、响应性过渡期，Preterm Standardised Multimodal and Responsive Transitional）营养系统，该系统包括标准化肠外营养（SPN）配方以及基于肠内喂养量的方案，并利用常量营养素数据的计算机模拟（in silico）建模以填补这一空白。本研究评估该系统在将常量营养素摄入控制于目标范围内方面的有效性。

方法：研究人员将前瞻性收集的49例婴儿的常量营养素摄入数据〔胎龄＜34 wk且出生体重≤1500 g；其中n＝14为＜28 wk〕与模型预测摄入量及预设目标范围进行比较，这些婴儿均接受了PremSmart系统。分析分为两个营养时期：生后第1–4天，用于评估常量营养素的递增推进；以及过渡期，按照递增的肠内喂养量〔每10 mL/kg/day为一档〕进行分析。

结果：在＜28 wk和≥28 wk胎龄亚组中，该系统在两个营养时期均可将氨基酸、葡萄糖和脂质摄入维持于目标范围内，且与模型设计一致。在生后第1–4天，常量营养素摄入中位数在目标范围内呈递增式推进，并在整个过渡期持续保持于目标范围内。总体每日氨基酸目标达成率为88%，且未观察到过量摄入。SPN占全部肠外营养日的97%。

结论：营养建模可实现基于数据指导的SPN设计，从而达到精确且安全的常量营养素供给。

影响：这是首项利用历史常量营养素摄入数据建模来开发适用于早产儿的靶向标准化肠外营养（SPN）产品的临床研究，回应了一项未被满足的临床需求。该研究提供了概念验证性证据，表明由起始和后续水相SPN组合、静脉脂肪乳剂以及基于肠内喂养量的方案构成的多模式SPN系统，能够在从肠外营养向肠内营养过渡的过程中，使多样化早产儿队列的常量营养素供给维持在预设目标范围内。应利用营养建模等数据驱动方法设计适用于早产儿的SPN，以实现精准营养并保障患者安全。

该文发表于《Pediatric Research》，围绕早产儿肠外营养（PN）的精准化与标准化问题展开。研究背景在于，早产儿出生后早期高度依赖肠外营养获得足够的氨基酸、葡萄糖和脂质，若任一阶段摄入不足，容易累积营养赤字，进而影响生长并增加并发症风险；但与此同时，营养素供给过早、过高或比例失衡同样可能带来不良结局。因此，临床实践不仅要避免营养不足，也要防止营养过量。现行国际指南虽推荐多数早产儿优先采用标准化肠外营养（SPN）而非个体化肠外营养（IPN），但已有SPN配方多基于专家共识，缺乏充分证据说明何种组成最能稳定实现“平衡的”营养供给。尤其在出生后最初数日以及从肠外营养逐步过渡到肠内营养（EN）的过渡期，临床缺少明确的常量营养素目标值与动态调节依据，导致处方摄入与实际摄入之间常有偏差，且多表现为供给不足。基于此，研究人员提出有必要建立一种以真实数据为基础、能够随肠内喂养推进而动态匹配营养供给的系统。

研究人员据此前瞻性营养数据库中的常量营养素摄入数据，采用计算机模拟（in silico）营养建模方法，开发了PremSmart系统。该系统由两种水相SPN制剂、静脉脂肪乳剂（ILE）及基于肠内喂养量（EFV）的给药方案共同构成，旨在实现生后第1–4天常量营养素的阶梯式递增，并在过渡期内使营养供给持续维持于预设目标范围。随后，研究在三级新生儿中心对49例胎龄＜34 wk且出生体重≤1500 g的早产儿开展前瞻性临床评估，比较实际摄入与模型预测值及目标范围的一致性。结果显示，该系统在不同胎龄亚组及两个关键营养阶段中，均可较稳定地实现氨基酸、葡萄糖、脂质及能量的目标供给，其中氨基酸总体日目标达成率为88%，未见过量供给；同时SPN占全部PN天数的97%，提示该系统显著推动了临床从IPN主导模式向SPN主导模式转变。其重要意义在于，该研究首次以临床证据证明，营养建模能够支持以数据为基础的SPN设计，使标准化与精准化在早产儿PN中兼得，为这一脆弱人群的营养支持策略提供了新的路径。

就主要技术方法而言，研究采用前瞻性临床评价设计，样本来源于Cork University Maternity Hospital三级新生儿病房，纳入2018年9月至2020年7月期间接受PremSmart系统的49例早产儿。研究人员建立了综合营养数据库，提取每日实际给予的肠外与肠内容量，并关联营养组成数据，计算每日氨基酸/蛋白质、葡萄糖、脂质及能量摄入。分析按两个营养时期进行：生后第1–4天和过渡期；并按胎龄＜28 wk与≥28 wk分层。肠内喂养量以每10 mL/kg/day分档映射至对应SPN目标容量，随后将实际摄入与模型值及预设目标范围比较，并采用Mann-Whitney U检验、χ²检验或Fisher确切概率法进行统计分析。

在研究结果部分，论文首先在“Baseline characteristics of the 49 infants”中说明了队列构成。49例婴儿的中位胎龄为28.9 wk，中位出生体重为1160 g，其中14例为＜28 wk。86%的婴儿全程接受SPN，14%在某一阶段需要IPN，且均为＜28 wk亚组。整体上，SPN占全部PN天数的97%，说明该系统在常规临床中具有较高可实施性。

在“Median amino acid intakes during DOL 1-4 and the transition phase”部分，研究人员通过比较实际摄入、中位数及四分位距与模型预测和目标范围的关系，证实PremSmart系统对氨基酸供给具有较高精确性。在＜28 wk和≥28 wk两个亚组中，生后第1–4天的氨基酸摄入均与模型值高度接近，并在目标范围内呈现受控、逐步递增趋势。过渡期内，大多数肠内喂养量分档下的氨基酸/蛋白质摄入也维持在目标范围内。个别在70 mL/kg/day分档出现的表面“超标”，研究解释为婴儿由未强化母乳向强化母乳过渡时肠内营养贡献增加所致，反映的是喂养结构变化带来的合理波动，而非真实的过量供给。

在“Glucose and lipid intakes followed similar patterns”部分，研究显示葡萄糖和脂质摄入总体也与模型设计一致，并多位于目标范围内。葡萄糖摄入在部分过渡期分档中较模型值更接近目标范围，原因在于临床实施时PremSmart-2中葡萄糖浓度略低，且所使用母乳强化剂的碳水化合物组成不同于建模阶段产品。对于≥28 wk亚组在110 mL/kg/day分档葡萄糖略低于推荐下限，研究指出这与SPN在达到120 mL/kg/day前已停用有关。脂质摄入在生后第1–2天略低于目标，主要因为脂肪乳启动延迟；而在70 mL/kg/day分档的轻度偏高，同样与强化母乳引入后肠内脂肪贡献上升有关，并非系统导致的过量输入。

在“Overall, median PremSmart energy intakes…”部分，研究指出总能量摄入在两个胎龄亚组和两个营养时期中，均与模型值一致并位于目标范围之内，说明该系统不仅优化单项营养素供给，也维持了整体能量平衡。

在“Daily amino acid/protein target attainment”部分，研究进一步以个体每日氨基酸/蛋白质摄入是否达到目标范围作为关键评价指标。全队列中，88%的每日氨基酸摄入处于目标范围，且没有任何过量摄入。＜28 wk亚组在生后第1–4天有84%达标，过渡期为83%；≥28 wk亚组在生后第1–4天为91%，过渡期为89%。未达标情形主要与操作层面问题相关，包括PN启动延迟、SPN容量递增延迟、因高血糖临时以5%葡萄糖替代SPN，以及母乳强化延迟等，而非系统本身设计缺陷。

讨论部分的核心在于阐明营养建模相较传统共识驱动SPN设计的优势。首先，这种方法不是先凭经验设定配方，再假定其可满足人群需求，而是先确定目标摄入（TIs），再通过模拟检验何种配方和给药策略最能在真实临床约束下实现这些目标。研究结果表明，该方法可在出生后早期及过渡期、在不同胎龄亚组中均获得较高的目标达成率。其次，营养建模建立在真实世界临床数据基础上，保留了液体总量与营养素供给之间的内在联系，从而形成防止过量供给的天然约束。与单纯通过提高SPN浓度来克服液体限制的策略相比，这种方法更不易导致早期或高于预期的营养输入，也减少了额外静脉补液的需求。再次，该研究强调以肠内喂养量为基础的动态方案优于单纯按生后日龄推进的指导模式，因为后者无法反映个体间在出生数日后迅速扩大的喂养差异。PremSmart通过将EFV与目标SPN容量直接对应，形成了一个临床床旁即可操作的“闭环”系统，使医师能够实时依据肠内喂养变化调节PN，兼顾标准化、灵活性与安全性。

论文亦指出局限性。＜28 wk胎龄婴儿数量较少，可能限制对极早产儿人群的外推；部分建模阶段的碳水化合物摄入在高EFV时略超目标，提示单一SPN配方在兼顾多个阶段需求时存在固有限制；研究重点分析了生后第1–4天，但某些婴儿在EFV＜40 mL/kg/day状态下持续更久，因此该阶段结果未必完全覆盖所有临床情形。不过，研究同时强调，观察性设计虽限制了因果推断，但在复杂、非受控的真实临床环境中仍能将营养供给稳定维持在狭窄目标范围内，本身即构成重要优势。

研究结论部分可译为：营养建模代表了SPN设计由共识驱动向数据指导转变。通过使营养供给与肠内喂养的生理推进过程相协调，该方法实现了标准化基础上的精准供给，而这在既往早产儿PN研究中尚未得到证实。若能在更多临床场景中进一步验证，这一方法有望为精准SPN的设计与实施提供解决方案。鉴于当前对于共识型SPN可能同时导致供给不足和供给过量的担忧不断增加，针对这一脆弱患者群体，SPN设计应当建立在数据基础之上，而非仅依赖专家共识。