精炼的肝脏MRI衍生cT1阈值结合肝脏脂肪分数增强死亡风险预测

《JHEP Reports》：Refined liver MRI-derived cT1 thresholds capturing hepatic fat fraction enhance mortality risk prediction

　　

背景与目的
校正T1（corrected T1, cT1）由肝脏MRI测量，可实现肝脏水含量的无创评估。尽管已有研究提出≥800毫秒（ms）的阈值用于识别有代谢相关脂肪性肝炎（metabolic associated steatohepatitis, MASH）风险且预后不良的个体，但该阈值仅能捕获一小部分人群（约5%），且可能忽略低于此水平的风险。研究人员旨在评估低于800ms的cT1值是否与死亡率相关，以及由MRI衍生质子密度脂肪分数（proton density fat fraction, PDFF）评估的肝脂肪变性是否改变这一关系。
方法
研究人员分析了29,597名英国生物样本库（UK Biobank）参与者的肝脏MRI衍生cT1值。基于惩罚样条分析，参与者被分为三组（<700 ms、700–799 ms和≥800 ms）。结局包括全因死亡率、特定原因死亡率和肝脏相关事件。Cox模型调整了人口学、生活方式和心脏代谢因素。
结果
约40%的参与者cT1值为700–799 ms，5%为≥800 ms。在中位随访5.3年期间，与<700 ms组相比，700–799 ms组的全因死亡率风险增加（校正后风险比[95%置信区间]：1.21 [1.02–1.43]），心血管死亡率风险增加（1.54 [1.04–2.28]）。cT1≥800 ms组的风险更高。临床显著性肝脂肪变性（PDFF≥10%）对cT1与全因死亡率之间的关联存在交互作用（P<0.05）。仅在PDFF<10%的参与者中，cT1显著增加全因死亡率（与cT1<700 ms组相比，cT1 700–799 ms组风险比为1.25 [1.06–1.49]，cT1≥800 ms组为2.20 [1.40–3.48]），而在PDFF≥10%的参与者中无此关联。
结论
cT1值在700至799 ms之间与死亡率风险增加独立相关。值得注意的是，这一关联受到由PDFF评估的显著肝脂肪变性的修饰。
影响与意义
利用肝脏MRI测量cT1，研究人员证明了cT1值在700–799 ms（低于传统800 ms切点）与全因和心血管死亡率风险增加相关。此外，cT1与死亡率之间的关联仅在PDFF<10%的参与者中明显，而在PDFF≥10%的参与者中不成立。这些发现表明，cT1仅能在无临床显著性肝脂肪变性的参与者中预测全因和心血管死亡率。在有临床显著性肝脂肪变性的参与者中，cT1与死亡率增加无关。

**解读文章**

肝纤维炎症和脂肪变性的无创评估是代谢相关脂肪性肝病（MAFLD）领域的关键问题。校正T₁（cT₁）作为肝脏MRI衍生的生物标志物，可反映肝细胞外水含量，已被用于识别代谢相关脂肪性肝炎（MASH）高风险人群，传统阈值≥800 ms被提出用于预测不良结局。然而，该阈值仅能识别约5%的个体，大量cT₁低于800 ms的人群的预后意义尚不明确。此外，肝脂肪变性可能通过影响T₁弛豫特性而混淆cT₁的测量，从而改变其与死亡风险的关联。因此，Kwak等人利用UK Biobank大型前瞻性队列，系统评估了cT₁值在700–799 ms（即低于传统阈值）是否与死亡率增加相关，以及MRI衍生的质子密度脂肪分数（PDFF）所量化的肝脂肪变性是否修饰这一关系。研究最终发表于《JHEP Reports》。研究发现，cT₁ 700–799 ms与传统阈值以上的高风险组类似，与全因和心血管死亡风险独立相关，且这种关联仅在无临床显著性肝脂肪变性（PDFF<10%）的参与者中显著，而在PDFF≥10%的参与者中消失。该结果细化了cT₁的风险分层能力，并强调了脂肪含量作为效应修饰因子的重要性。

**主要关键技术方法**
研究基于英国生物样本库（UK Biobank）影像子队列，纳入29,597名接受肝脏MRI扫描的参与者（年龄37–73岁，2006–2010年招募，2014年后扫描）。采用Siemens Aera 1.5T扫描仪和LiverMultiScan协议获取cT₁和PDFF。通过惩罚样条Cox回归确定cT₁分组阈值：<700 ms、700–799 ms、≥800 ms。PDFF≥10%定义为临床显著性肝脂肪变性。Cox比例风险模型调整年龄、性别、吸烟、饮酒、心脏代谢危险因素、Townsend剥夺指数和体力活动。结局包括全因死亡、心血管死亡、癌症死亡和肝脏相关事件（肝硬化、肝移植、肝细胞癌及肝脏相关死亡）。统计分析使用Stata 17.0。

**研究结果**

**基线特征（Baseline characteristics）**
在29,597名参与者中，38.8%（11,474人）cT₁值为700–799 ms，5.1%（1,510人）≥800 ms。cT₁较高者更倾向于男性、曾有吸烟史、更高BMI和腰围，以及更多心脏代谢危险因素。PDFF≥10%的参与者比例随cT₁升高而显著增加（<700 ms组为1.4%，700–799 ms组为16.0%，≥800 ms组为75.0%）。

**按cT₁值的全因、特定原因死亡及肝脏相关事件（All-cause, cause-specific mortality and liver-related events according to cT1 value）**
中位随访5.3年期间，与cT₁<700 ms组相比，700–799 ms组的全因死亡风险升高（校正后风险比aHR=1.21，95% CI 1.02–1.43），心血管死亡风险升高（aHR=1.54，95% CI 1.04–2.28）；cT₁≥800 ms组全因死亡风险进一步升高（aHR=1.84，95% CI 1.31–2.59），肝脏相关事件风险也显著增加（aHR=3.09，95% CI 1.01–9.44）。癌症死亡率在≥800 ms组升高，而700–799 ms组未达统计学意义。

**肝脂肪变性对cT₁与全因死亡关联的效应修饰（Effect modification of hepatic steatosis on the association of cT1 and all-cause mortality）**
临床显著性肝脂肪变性（PDFF≥10%）显著交互作用于cT₁与全因死亡的关联（P交互<0.05）。在PDFF<10%亚组中，cT₁呈剂量依赖性增加全因死亡风险（700–799 ms组aHR=1.25，95% CI 1.06–1.49；≥800 ms组aHR=2.20，95% CI 1.40–3.48）。而在PDFF≥10%亚组中，cT₁与全因死亡无关（P>0.05）。类似模式见于心血管死亡：PDFF<10%组中700–799 ms和≥800 ms的风险比分别为1.63和3.88，而PDFF≥10%组均无显著关联。肝脏相关事件风险在PDFF<10%组中边缘升高，但PDFF≥10%组中不显著。

**二分类与三分类模型的预后性能比较及敏感性分析（Comparison of prognostic performance between 2- and 3-category model and sensitivity analysis）**
三分类模型（<700、700–799、≥800 ms）相比传统二分类（<800与≥800 ms）改善了模型拟合（似然比检验P=0.028）和区分度（综合判别改善指数IDI=0.09）。cT₁ 700–799 ms组的5年死亡绝对风险比<700 ms组高0.72%，需筛查人数为139。敏感性分析采用不同切点（680–799 ms）或连续变量cT₁均得到一致结果：仅在PDFF<10%组中cT₁与全因死亡呈剂量反应关系。

**讨论与结论**
研究讨论指出，cT₁ 700–799 ms即使低于传统阈值，也与全因及心血管死亡风险显著相关，拓展了cT₁的风险分层能力。肝脂肪变性（PDFF≥10%）显著削弱了这一关联，可能由于脂肪沉积引入生物学异质性（从单纯脂肪变性到脂肪性肝炎）、干扰T₁弛豫信号，以及高PDFF组死亡风险更受系统性心脏代谢因素驱动而非肝脏特异性改变。研究局限性包括：随访时间较短（中位5.3年）、UK Biobank人群以白人和较健康个体为主（可能选择偏倚）、缺乏组织学验证数据、cT₁测量残留变异以及对单一病理过程的特异性有限。研究结论翻译如下：总之，本研究证明肝脏MRI衍生的cT₁值在700–799 ms（低于传统阈值800 ms）与全因死亡和心血管死亡风险增加独立相关。肝脂肪变性显著修饰了这一关联：在PDFF<10%的参与者中，cT₁以剂量依赖方式预测全因死亡，而在PDFF≥10%的参与者中未观察到显著关联。未来需进一步研究阐明潜在机制，并在不同人群和临床环境中验证这些发现。