帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者金刚烷胺（amantadine）诱导中枢神经系统（central nervous system, CNS）毒性的血药浓度阈值及危险因素

《Journal of Clinical Neuroscience》：Plasma concentration threshold and risk factors for amantadine-induced central nervous system toxicity in Parkinson’s disease

　　

背景：金刚烷胺是PD的有效治疗药物，但其临床应用常受限于CNS毒性，尤其是老年及肾功能不全患者，且血浆金刚烷胺浓度与CNS毒性发生之间的确切关系尚不明确。目的：识别金刚烷胺诱导CNS毒性的临床危险因素，并探讨血浆金刚烷胺浓度预测毒性的诊断价值。方法：此项横断面研究纳入92例服用金刚烷胺的PD患者（46例发生CNS毒性，46例对照）。采用气相色谱法测定血浆金刚烷胺浓度。应用多因素logistic回归及线性回归模型识别CNS效应和金刚烷胺暴露的预测因子，建立临床列线图（nomogram），并采用受试者工作特征（ROC）曲线评估判别效能。结果：高龄、较高金刚烷胺日剂量及血清肌酐升高与CNS毒性发生率增高及血浆浓度升高显著相关。非线性模型显示年龄≥77岁或肌酐清除率（creatinine clearance, CrCl）<40 mL/min时CNS毒性发生概率急剧上升。ROC分析显示优秀判别能力（AUC 0.996），探索性阈值为1776 ng/mL可预测CNS毒性。结论：金刚烷胺CNS毒性由年龄相关及药代动力学因素共同作用驱动。研究人员提出的列线图和浓度阈值为个体化给药及主动监测提供了框架，可提升脆弱PD人群的治疗安全性。

帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者金刚烷胺（amantadine）致中枢神经系统（central nervous system, CNS）毒性的血药浓度阈值及危险因素研究解读

研究背景与意义

金刚烷胺为N-甲基-D-天冬氨酸（N-methyl-D-aspartate, NMDA）受体拮抗剂，用于改善PD相关的运动减少、自发性缺乏及左旋多巴诱导的异动症（levodopa-induced dyskinesia, LID）。因金刚烷胺几乎完全以原形经肾脏排泄，肾功能不全时需减量，但临床仍有接受标准剂量肾功能不全患者出现意识障碍、幻觉、激越及肌阵挛等CNS毒性个案报道。多数PD患者高龄且肾功能随龄下降，然而诱发CNS毒性的血浆金刚烷胺浓度阈值尚未明确，既往个别报道认为≥3000 ng/mL才出现毒性，但临床观察发现更低浓度亦可致毒。为此，研究人员开展此项研究，旨在明确血浆金刚烷胺浓度与CNS毒性的关联并识别危险因素，以指导个体化用药。该研究发表于Journal of Clinical Neuroscience。

主要研究方法概述

研究人员开展了一项横断面研究，样本队列来源于爱媛大学医院接受金刚烷胺治疗且测定过血药浓度的PD患者（符合英国PD协会脑库临床诊断标准），按是否出现金刚烷胺相关新发或恶化的神经精神症状（CNS毒性组n=46，对照组n=46）匹配。血浆金刚烷胺浓度采用气相色谱法测定；血清肌酐同期或相近时段测得，肌酐清除率（CrCl）按Cockcroft–Gault公式计算〔CrCl(mL/min)=(140?年龄)×体重(kg)/[72×血清肌酐(mg/dL)]，女性×0.85〕。统计分析包括：多因素logistic回归分析CNS毒性危险因素（校正性别、年龄、日剂量、血清肌酐），多因素线性回归分析影响血浆浓度的因素，限制性立方样条（restricted cubic splines）分析年龄及CrCl的非线性关联，构建预测血浆浓度的列线图（nomogram），ROC曲线及Youden指数确定探索性浓度截断值，Bootstrap重抽样1000次估计AUC及95%CI。所有患者均使用速释制剂。

研究结果

3.1. Patient characteristics（患者特征）

共纳入92例PD患者，中位年龄73.5岁（IQR 67.0–77.3），女性54例（58.7%），中位体重48.5 kg，中位金刚烷胺日剂量150 mg（IQR 100–150），中位血浆金刚烷胺浓度1776 ng/mL（IQR 489.25–3633.50），估算中位CrCl 46.8 mL/min（IQR 28.4–68.8），CrCl<30 mL/min者28例（30.4%）。CNS毒性表现包括肌阵挛（n=37）、幻觉（n=22）、意识障碍（n=16）及激越（n=6），各症状与血浆浓度无显著相关性。

3.2. Risk factor analysis for incident CNS toxicity（CNS毒性发生的危险因素分析）

多因素logistic回归显示，年龄≥75岁（校正OR 11.53，95%CI 3.66–45.80，p<0.001）、日剂量≥150 mg/d（OR 7.35，95%CI 2.23–30.51，p=0.002）、血清肌酐≥0.85 mg/dL（OR 5.38，95%CI 1.79–18.28，p=0.004）及低体重<48.5 kg（额外校正后OR 6.23，95%CI 1.40–34.22，p=0.022）为CNS毒性的独立危险因素，性别无统计学意义。限制性立方样条分析示CrCl<40 mL/min及年龄≥77岁时CNS毒性调整后发生概率明显升高。

3.3. Risk factor analysis for higher amantadine concentration（高金刚烷胺血药浓度的危险因素分析）

多因素线性回归表明，年龄每增10岁血浆浓度升高547.24 ng/mL（95%CI 254.44–840.05，p<0.001），日剂量每增10 mg升高134.02 ng/mL（95%CI 94.89–173.14，p<0.001），血清肌酐每增1 mg/dL升高348.58 ng/mL（95%CI 209.14–488.02，p<0.001），性别无显著影响；校正末次服药至采血间隔时间后上述关联仍显著（采血间隔每延长1 h浓度降低约38.98 ng/mL）。据此构建列线图估算个体血浆浓度，并反向推算不同CrCl水平下的建议最高日剂量（以探索性高危阈值1776 ng/mL为限）：CrCl<30 mL/min建议<50 mg/d，30–39 mL/min为50 mg/d，40–49 mL/min为50 mg/d，50–59 mL/min为100 mg/d，60–69 mL/min为150 mg/d，≥70 mL/min为200 mg/d。ROC分析血浆浓度预测CNS毒性的AUC为0.996（95%CI 0.989–1.000），Bootstrap法得探索性最佳截断值1776 ng/mL（95%CI 907–2425）。

讨论与结论翻译

讨论指出，高龄、高日剂量及肾功能不全与金刚烷胺蓄积及CNS毒性独立相关，且风险呈非线性升高，支持对此类人群精细调整剂量。本研究发现CNS毒性可在低于既往报道的浓度下发生，可能与纳入更多老年及肾功能不全患者有关。提出的血浆浓度阈值及列线图为探索性工具，尚需外部验证及前瞻性研究确认。未识别的金刚烷胺相关CNS毒性易与PD精神病、认知障碍或疾病进展混淆，延误剂量调整。

结论（Conclusion）：此项横断面研究显示，高龄、较高金刚烷胺日剂量及肾功能不全与PD患者CNS毒性风险增加及血浆浓度升高相关。这些发现强调在脆弱人群中个体化给药及密切监测的重要性。尚需采用标准化结局定义和药代动力学采样的进一步前瞻性研究来验证上述发现并完善危险分层策略。

—本研究由Masahiro Nagai, Noriyuki Miyaue, Rina Ando, Yasutaka Ihara完成，获爱媛大学医院伦理委员会批准（编号2009021），采用退出同意（opt-out consent）方式使用既有临床资料。