综述：用于生物医学应用的可编程刺激驱动型DNA纳米结构

《Journal of Controlled Release》：Programmable stimuli-driven DNA nanostructures for biomedical application

　　

胡建民|顾晨晨|朱康|陈青|刘青|宋吉斌

中国北京100029，北京化工大学化学学院，化学资源工程国家重点实验室

摘要

利用DNA的分子可编程性设计的刺激响应型DNA纳米结构是一种智能纳米材料，能够感知并响应特定刺激，近年来受到了广泛关注。这类纳米结构继承了DNA纳米技术的内在优势，如可编程设计、优异的生物相容性以及易于功能改造等特性，能够通过内在或外在的调控信号实现按需的结构重构，从而在时空上精确地激活各种功能。本综述系统总结了近五年中这类材料在生物医学领域的应用，主要涉及精准分子成像、靶向药物递送以及个性化治疗等方面。此外，作者还简要介绍了当前面临的挑战以及未来的发展前景。本文旨在为了解刺激响应型DNA纳米结构的最新进展提供全面认识，推动下一代用于个性化医疗的DNA纳米装置的合理开发。

引言

DNA纳米技术是一门创新学科，它利用脱氧核糖核酸（DNA）的天然特性，以极高的精确度和个性化实用性构建纳米级结构与装置[1]。DNA是一种由四种标准碱基——腺嘌呤（A）、胸腺嘧啶（T）、鸟嘌呤（G）和胞嘧啶（C）——构成的天然生物聚合物，由Miescher在1869年首次分离出来[3]。作为一种具有明确特征和组装模式的重要生物分子[4]，DNA在几乎所有生物体中都承担着编码和传递遗传信息的功能[5]。尽管其分子结构较为简单，但DNA的高可编程性使其成为一种极具潜力的功能材料。基于碱基配对规则，人们已经利用DNA构建出了多种DNA纳米结构，如支架DNA、DNA水凝胶、四面体DNA纳米结构（TDN）、DNA折纸结构、球形核酸（SNA）以及其他基于DNA的纳米结构。这些DNA纳米结构具备高度的可编程性和定制性，以及出色的生物相容性、可降解性和化学修饰能力[7]，因此在生物医学领域有着巨大的应用潜力。例如，它们可以利用分子识别能力，在生物传感应用中实现更高的灵敏度和特异性[8]、[9]、[10]、[11]。在癌症治疗方面，DNA纳米技术可以与药物结合，实现抗癌药物的有效递送[12]、[13]、[14]。此外，DNA纳米技术在组织工程和再生医学中也发挥着重要作用，能够帮助构建复杂的组织支架和器官原型[15]、[16]、[17]。尽管已取得显著进展，但在复杂的生理环境中实现对DNA纳米结构功能的精确时空控制仍是一项重大挑战。

刺激响应性是指材料、系统或生物体在受到特定刺激时能够发生相应变化或反应的特性。传统的纳米载体系统缺乏这种特性，导致其在诊断和治疗方面的精确度不够理想[18]、[19]。近年来，刺激响应型纳米载体取得了显著进展，这类载体能够通过刺激实现功能调控，从而提高药物递送的特异性以及诊断治疗的准确性[20]、[21]、[22]。目前，刺激主要分为两类：外在刺激和内在刺激。外在刺激主要包括光、超声波、热、磁场、电场等；内在刺激则包括酶、pH值、氧化还原电位、代谢分子以及缺氧条件等[23]、[24]、[25]、[26]。

近年来，研究人员开发出了多种刺激响应型DNA纳米结构，包括酶响应型、光响应型、pH响应型、热响应型、ATP响应型以及超声波响应型系统等[27]、[28]、[29]、[30]。这类可编程的DNA结构能够在全身循环过程中保持结构完整性，而一旦到达病变部位，就可以通过内在或外在刺激按需激活其功能，从而提高这些纳米装置的特异性，同时减少脱靶效应。本文综述了近五年中用于生物医学应用的、可编程的刺激驱动型DNA纳米结构的最新进展，涵盖精准分子成像、靶向药物递送以及个性化治疗等领域。这些刺激可分为三类：内在刺激（如酶、核酸、pH值、高谷胱甘肽水平、三磷酸腺苷）、外在刺激（如光、热、超声波）以及多刺激协同策略。最后，我们简要探讨了当前存在的挑战以及未来的发展前景（见图1）。（详见表1。）

章节要点

核酸成像

核酸（包括DNA和RNA）作为遗传信息的载体和催化酶，在各种生物物质中都是重要的生物大分子[31]。它与生物系统中遗传信息的存储、传递、交换和表达密切相关，现已发展成为细胞生物学和生物医学领域中检测细胞内生物标志物和分析基因调控的强大工具[32]。它也可作为疾病治疗的重要靶点，发挥

靶向药物递送

靶向药物递送是疾病治疗的核心环节，其主要目的是将具有药理作用的有效浓度分子递送到目标组织或细胞中[101]，同时减少对非目标组织的不良影响。由于具备可编程性、良好的生物相容性等优点，DNA纳米结构可作为多功能平台，用于同时整合治疗剂（药物、siRNA、ASO）和靶向配体，从而实现精准的药物递送。

个性化治疗

目前，DNA纳米结构在疾病治疗领域展现出巨大的应用潜力[117]。尤其是将功能性核酸（fDNAs），如DNA酶、适配体、适配酶、反义寡核苷酸等整合到DNA纳米结构中，或者将其与纳米材料结合，能够显著提升这些结构的多功能性[118]。例如，DNA酶凭借其自身的二级结构，就能够催化特定的生化反应（如RNA切割）。

结论与展望

近年来，DNA纳米技术的快速发展为开发刺激驱动型DNA纳米结构奠定了基础，这类结构是对传统DNA纳米结构的拓展和功能化。与蛋白质、肽类和脂质等其他基于生物分子的纳米装置相比，刺激响应型DNA纳米装置具有诸多优势，如结构可精确编程、组装过程可预测、功能化程度高且灵活等。

CRediT作者贡献说明

胡建民：撰写——初稿，可视化处理。顾晨晨：可视化处理，资源收集。朱康：可视化处理，验证工作。陈青：撰写——审稿与编辑。刘青：撰写——初稿，验证工作。宋吉斌：撰写——审稿与编辑，总体指导。

利益冲突声明

作者声明不存在利益冲突。

致谢

本研究得到了国家自然科学基金（项目编号：32471514、82202338）、山东省自然科学基金（项目编号：ZR2025LSW018）以及中央高校基本科研业务费（项目编号：buctrc202516）的支持。