《Journal of Controlled Release》：Challenging the myths of subcutaneous delivery: An industry expert perspective
生物制剂（biologics）传统上主要经静脉给药途径（intravenous，IV）用于癌症和自身免疫性疾病治疗。过去十年间，皮下给药途径（subcutaneous，SC）已成为静脉给药的重要替代方案，这一点已由美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准的皮下治疗产品数量持续增加所证实。尽管皮下给药技术不断进步，且不同疾病领域中皮下制剂的成熟度存在差异，但围绕该给药途径的若干误解仍然限制了其广泛应用。这些误解包括：皮下给药疼痛且仅适用于小体积注射、皮下给药会增加免疫原性（immunogenicity）、其生物利用度（bioavailability）较低和/或不可预测，以及在不同给药途径、制剂或器械之间进行桥接时需要开展大规模临床试验。本文汇集了专家观点，并基于2024年控制释放学会（Controlled Release Society，CRS）年会上与产业界、学术界专家及皮下药物开发与递送联盟（Subcutaneous Drug Development and Delivery Consortium）成员合作举办的“破除皮下药物递送神话（Debunking the Myths of SC Drug Delivery）”专题研讨会，旨在通过协作整合证据以驳斥上述误解。本综述讨论了该领域的当前发展状态，强调了尚未解决的挑战与近期突破，并就各问题的未来前景提出专家见解，以期推动生物治疗药物皮下递送新进展在各疾病领域中的应用，并改善总体患者体验。
1. Introduction
本文围绕生物治疗药物皮下给药的四类长期存在的认识误区展开系统讨论。文章首先指出，生物制剂已成为肿瘤和自身免疫等多个疾病领域持续扩张的重要治疗类别。传统上，高剂量生物制剂多采用静脉给药途径（IV），但皮下给药途径（SC）近年来在需肠外给药的生物治疗药物中日益重要。与IV相比，SC具有减少静脉通路依赖、缩短给药时间、降低医疗资源占用、促进居家或去中心化治疗、提升患者便利性与独立性等优势，因此对患者与医疗系统均具有现实价值。文章同时介绍了皮下药物开发与递送联盟（SC Consortium）的成立背景及其推动跨学科协作、识别瓶颈问题、加速SC技术发展的定位。
在技术路径层面，文章指出，为实现高剂量单克隆抗体（monoclonal antibodies，mAbs）的SC给药，当前主要采用若干策略单独或联合推进，包括提高制剂浓度以降低注射体积、借助制剂或器械方案实现大体积SC给药，以及探索主动提升SC生物利用度的方法。现有常规制剂技术通常可实现约200 mg/mL浓度，更高浓度制剂则依赖新型辅料和先进制剂设计；与此同时，酶促扩散增强剂与大体积递送装置，如贴附式注射器（on-body injectors）和新一代自动注射器，也正不断拓展SC给药上限。作者强调，不同路径在患者体验、临床可开发性、平台适用性、成本及上市时间之间存在权衡。
2. Myth 1 – Subcutaneous delivery is painful and limited to small volumes
2.1. Where did this misconception come from?
文章指出，SC给药“疼痛且仅限小体积”的观念，源于早期生物治疗药物，特别是mAbs，通常被限制在<2 mL注射体积内。彼时药物剂量较低，低浓度制剂即可满足治疗需求，因此简单推注即可实现给药，无需复杂制剂和器械支持。相较之下，肿瘤领域高剂量mAbs起初以受控速率IV输注，以降低输液相关反应（infusion-related reactions，IRRs），而若要维持与IV相近的低频给药节奏，则SC注射常需超过5 mL体积，受限于当时注射器和自动注射器规格及SC组织本身回压，故难以实现。由此逐渐形成“大体积SC注射更痛、更易引发注射部位反应（injection site reactions，ISRs）”的推定。
文章还指出，患者对SC注射疼痛的感知具有高度主观性，并受培训质量、依从性、焦虑状态及既往注射经历影响。尤其是部分患者未能明确区分SC注射与肌内注射（intramuscular，IM），而IM注射往往即便在较低体积下也可因肌纤维扩张引发明显疼痛，因此可能加剧对SC给药不适感的预期。然而SC组织较肌肉更具顺应性，在适宜技术支持下可容纳更大体积。
2.2. What is the current state of the field?
文章认为，近年来制剂与器械技术的进步已显著削弱这一误解。自2013年曲妥珠单抗（trastuzumab）SC产品上市以来，多个高体积（>5 mL）SC mAb产品已获监管批准并进入市场。当前发展主要包括：通过降低分子拥挤、离子与疏水相互作用及分子间作用以降低黏度；应用透明质酸酶（hyaluronidase）可逆裂解透明质酸屏障，从而促进较大体积生物制剂在SC间质中的扩散；以及改进针头设计、发展贴附式递送系统（on-body delivery systems，OBDS）和大体积自动注射器，使SC给药体积可扩展至约100 mL，部分新型自动注射器则瞄准约5–10 mL快速给药。
在疼痛影响因素方面，文章总结其与器械和递送参数、制剂组成及人为因素均相关。针头特征、注射深度、流速、注射部位、辅料、扩散增强剂、情绪与心理状态，以及患者和医护人员（healthcare professional，HCP）培训，均会影响疼痛感知和可接受性。已有研究显示，低痛感制剂基质配合扩散增强剂可提升高体积SC注射耐受性，最高可达25 mL。文章并通过已上市产品实例说明，不同体积区间可分别由手动注射、预充式注射器（prefilled syringe，PFS）、OBDS、输注泵等多种展示形式支持。现有美国获批大体积SC靶向生物制剂中，尚无产品因临床相关疼痛或注射部位不适而阻碍批准。
2.3. What recent breakthroughs challenge this misconception?
文章列举了多个打破该误解的近期证据。首先，皮下免疫球蛋白（subcutaneous immunoglobulin，SCIG）治疗是大体积SC注射可行性与耐受性的历史性证据，在无透明质酸酶条件下即可递送数十mL，在联合透明质酸酶后则可达到数百mL，并已成为免疫缺陷患者标准治疗的一部分。长期临床实践表明，这类大体积给药总体安全且耐受良好。
其次，文中介绍了在CRS研讨会上展示的一项临床研究：健康受试者腹部接受5、15、25 mL低痛感高黏性溶液注射，在不同针深下均表现出较轻的视觉模拟评分，说明25 mL腹部SC注射具有较高耐受性。尽管大体积及较短针长条件下ISR更常见，但多数为轻中度并在4 h内缓解。另一项研究进一步证明，在透明质酸酶协助下，原型手持式大体积自动注射器可在约30 s内完成10 mL注射，且多数受试者仅报告无痛或轻度疼痛，并愿意再次接受此种注射。
2.4. What does the future of this field look like?
文章认为，未来SC给药的发展将继续围绕高剂量mAbs、降低给药频率和提升患者体验展开。随着>200 mg/mL甚至≥300 mg/mL高浓度制剂技术、非水微粒悬浮系统、扩散增强剂平台及大体积OBDS/自动注射器不断成熟，SC将进一步突破传统体积与浓度限制。未来药械组合产品（drug-device combination product，DDCP）需兼顾居家应用、操作简便、剂量准确和不适最小化。作者还特别提出，疼痛量化评估应成为后续创新重点，例如基于脑电图（electroencephalogram，EEG）生物信号与机器学习的实时疼痛测量方法，有望提高疼痛评估客观性。
3. Myth 2 – Subcutaneous delivery increases immunogenicity
3.1. Where did this misconception come from?
文章指出，SC给药增加免疫原性这一观点，源于对生物制剂诱导抗药抗体（anti-drug antibodies，ADAs）风险的长期担忧。免疫原性可表现为诱导结合性或中和性ADA，进而影响清除、药代动力学（pharmacokinetics，PK）、疗效或靶向作用，并可能导致超敏反应、IRRs、ISRs、疾病恶化或毒性增加。因此，较低免疫原性通常被视为更优开发目标。由于SC给药的局部组织结构、注射部位停留时间较长、药物经淋巴吸收，以及SC制剂常为高浓度制剂，因而容易被推测具有更高免疫激活风险。
3.2. What is the current state of the field?
文章强调，尽管传统观点常将SC制剂视为较IV更具免疫原性，但现有临床比较数据并不充分支持这一普遍判断。SC与IV间免疫反应差异可能受多因素共同影响，包括SC组织内抗原递呈方式、药物局部滞留时间、制剂差异、剂量水平、给药方案、药物作用机制和基础疾病状态等。作者同时指出，ADA阳性本身并不必然意味着具有临床意义的免疫原性反应，也不必然导致疗效下降或安全性恶化。若干已上市SC生物制剂虽较IV存在5%至<20%的ADA升高，但仍具有可接受的安全性与疗效。
此外，文章还讨论了器械与包装材料对免疫原性的潜在影响，如容器密封系统中的硅油、残余金属、疏水表面或可浸出物可能诱导表面介导的蛋白聚集，从而成为化学、生产与控制（chemistry, manufacturing, and controls，CMC）层面的风险因素。现有体外与体内工具虽然灵敏，但对临床真实免疫原性的预测能力有限，行业亦尚未就SC递送免疫原性评价模型形成统一共识。
3.3. What recent breakthroughs challenge this misconception?
文章援引近期综述与比较研究指出，越来越多临床证据表明，给药途径并非决定免疫原性的唯一主导因素，药物分子本身的属性可能更为关键。对17种治疗性蛋白的分析未见IV与SC在ADA发生率上存在显著差异；另一项涵盖23种双途径生物治疗药物的研究亦显示，多数药物在IV与SC之间的免疫原性发生率相近。仅有少数特定分子在SC途径下出现显著更高ADA发生率，提示某些特定靶向机制可能存在独特免疫原性特征。重要的是，当前美国处方信息并未显示SC给药引发的免疫反应对安全性或批准构成实质性障碍。
3.4. What does the future of this field look like?
作者认为，未来随着SC生物治疗药物品种持续增加，以及对ADA临床意义认识不断深化，SC增加免疫原性的神话将进一步被削弱。后续重点不在于单纯检测到ADA，而在于综合其对PK、安全性、疗效、中和活性、持续性及反应强度的实际影响。文章建议开发者采用质量源于设计（Quality by Design）理念，并结合人工智能模型整合临床前与临床数据，从早期蛋白工程到关键质量属性（critical quality attributes，CQAs）控制，系统降低免疫原性风险。临床、 生物分析与CMC团队间的密切协作被认为至关重要。
4. Myth 3 – Subcutaneous delivery is challenging due to low and/or unpredictable bioavailability
4.1. Where did this misconception come from?
文章指出，SC给药生物利用度低或不可预测的观念，主要源于大分子生物治疗药物经SC组织与淋巴系统吸收过程的复杂性。SC绝对生物利用度低于100%，可归因于吸收不完全或局部代谢，并受分子性质、制剂因素及注射部位生理条件影响。对于本文涉及的生物制剂SC开发而言，绝对生物利用度、相对生物利用度及T
max是评估桥接和吸收机制的关键PK参数。由于缺乏可靠的人体预测模型，SC生物利用度一直被视为开发中的不确定因素。
4.2. What is the current state of the field?
文章认为，当前最大挑战在于临床前模型向人体外推能力不足。mAbs在不同物种间的SC生物利用度存在显著差异，反映出皮下组织结构、生理特征以及系统前分解等方面的物种差异。例如，多种上市mAbs在食蟹猴与人体之间均表现出明显不同的SC生物利用度。尽管较低SC生物利用度并不妨碍产品获批，但其会推高给药剂量、增大注射体积、增加生产成本（cost of goods sold，COGS），从而影响患者体验及商业可行性。因此，在开发早期准确预测SC临床剂量和给药方案，对药物设计与器械选择都具有关键意义。
文章同时指出，1986年至2020年上市SC抗体类生物制剂平均生物利用度约为71%±12%，低于50%的产品较少。现有模型多起源于口服药物研究框架，尚不能充分刻画SC注射部位的复杂生理环境。深入理解细胞外基质（extracellular matrix，ECM）、间质液和脂肪组织及其物种差异，是提升预测能力的前提。
4.3. What recent breakthroughs challenge this misconception?
文章总结了近年来若干具有代表性的模型创新。体外方面，已有多种人工或细胞/组织模型尝试以mAb在基质中的滞留量作为SC生物利用度替代指标，用于有限分子集合的排序预测。较突出的进展是SC注射部位模拟器（SC Injection Site Simulator，SCISSOR），该体系采用基于透明质酸的ECM模拟人体SC生理环境，通过释放与传输动力学联合模型预测mAbs的人体SC生物利用度，其表现优于猴数据对若干mAbs的人体预测。
体内方面，文章介绍了开放流微灌注（Open Flow Microperfusion，OFM）结合猪原位模型的新方法，对3种mAbs的人体SC生物利用度预测误差控制在文献报道绝对范围的±9%以内，且可在单只猪体内同步评估多个分子，符合3R原则。另一个新兴方向是淋巴芯片（lymph-on-chip）模型，该系统可模拟具有体内样特征的淋巴结构，并成功根据9种治疗性蛋白和mAbs的人体SC生物利用度进行排序，提示其在候选分子早期筛选中的潜力。作者同时指出，现有方法仍需跨实验室重复验证，并扩大分子样本量以完成真正的方法学确认。
4.4. What does the future of this field look like?
文章认为，未来SC给药的社会与经济可持续性将越来越依赖于早期预测并优化SC生物利用度的能力。后续研究应进一步阐明药物属性与制剂因素对吸收速率和滞留的影响，从而提升模型准确性。除预测工具外，直接提高SC绝对生物利用度的策略也在发展，包括通过制剂和蛋白工程降低自缔合、优化pH、离子强度与电荷-疏水平衡，减少注射部位药物滞留并增强淋巴摄取；应用透明质酸酶促进ECM酶促扩散；以及开发超分子聚合物-纳米颗粒水凝胶等生物材料储库系统，以控制抗体释放并促进淋巴通路进入，从而服务于长效mAb递送。
5. Myth 4 – Subcutaneous delivery requires extensive clinical trials when bridging device or from IV
5.1. Where did this misconception come from?
文章指出，此类误解与前述关于注射体积、疼痛、免疫原性和生物利用度的不确定性密切相关。历史上，高剂量mAbs往往先以IV方案上市，随后在生命周期管理阶段开发SC方案，原因在于早期缺乏高浓度制剂、大体积注射装置及酶促扩散增强技术。由此形成一种印象，即从IV桥接至SC，或在不同SC药械组合产品之间切换，必须依赖大规模临床试验才能完成验证。
5.2. What is the current state of the field?
文章表明，这一神话已在很大程度上被打破。对于<2 mL且系统耐受性良好的生物治疗药物，开发者通常可直接以SC制剂上市；对于高剂量mAbs，则已形成较成熟的IV向SC桥接开发框架。该框架以PK为核心，通常包括剂量探索与确认研究，以及以PK非劣效性为主要终点的III期研究，并辅以疗效、IRRs和免疫原性终点。尽管SC与IV在相同暴露量下可表现为较低C
max和较高C
trough，但多项针对不同mAbs和适应证的III期研究均证明SC总体耐受性、安全性和有效性良好。
在SC至SC药械组合产品桥接方面，当前常通过专门PK可比性研究支持新型DDCP批准，通常采用设计充分的生物等效性研究。文章指出，针对mAbs这类吸收缓慢、T
max通常为4–14 d的药物，不同注射特征对AUC、C
max和T
max影响有限，因此未来器械变更未必总需复杂PK桥接。至于SC向IV桥接，文章以司库奇尤单抗（secukinumab）的模型引导药物开发（model-informed drug development，MIDD）为例，说明在适当建模支持下，可减少额外临床研究需求。
5.3. What recent breakthroughs challenge this misconception?
文章将帕博利珠单抗（pembrolizumab）联合berahyaluronidase alfa的SC制剂获批视为最新突破之一。该产品通过III期开放标签非劣效性研究，以首周期暴露和稳态C
trough为双主要终点，延续了成熟的PK桥接开发逻辑。由于帕博利珠单抗具有广泛适应证，此次SC获批被视为肿瘤领域改善患者体验和提升医疗效率的重要进展。作者同时强调，当前仍难以仅凭分子结构或非临床模型准确预测SC免疫原性与生物利用度，因此关键SC剂量及其与IV相当的临床表现，仍需通过临床试验最终确认。
5.4. What does the future of this field look like?
文章认为，随着临床数据库不断扩大，同一套以PK为基础的临床桥接路径有望更普遍地跨疾病领域应用。未来研究设计可能更多倾向于提高SC组受试者比例，或采用单臂SC研究结合建模与历史IV数据比较，以提高开发效率。对于高剂量生物制剂，若SC使能技术足够成熟，企业甚至可能直接开发SC版本，而不再同步推进IV全套开发，除非联合治疗或安全性因素要求保留IV方案。
作者进一步指出，监管机构近年来对利用PK/药效学（pharmacodynamics，PD）模型预测临床结局的接受度不断提升，MIDD在SC与IV双向桥接、以及不同DDCP间桥接中的作用预计将继续扩大。值得注意的是，越来越多证据提示，SC给药不仅改善便利性，还有可能通过降低C
max而减少IRRs，甚至改善某些分子的安全性与疗效表现。这些观察将影响未来开发策略，但出于标签和营销所需证据的考虑，传统IV对SC非劣效性研究在可预见阶段内仍将持续发挥核心作用。
6. Discussion and future outlook
在总结部分，文章重申，围绕SC生物治疗药物给药的四大误解正在被日益增长的证据体系所挑战。SC给药并非天然疼痛且局限于小体积；其免疫原性虽在个别情况下略高于IV，但通常不影响安全性和疗效；生物利用度虽仍复杂，但预测与优化工具正快速发展；而在临床开发层面，基于PK的桥接策略已逐渐标准化。文章同时指出，该领域已在制剂与器械平台、临床试验简化设计、非临床与体外预测模型等方面取得显著进展，但仍需进一步推进疼痛评估标准化、模型验证和跨平台数据整合。
本文还强调，尽管讨论重点是生物制剂，SC小分子药物更多服务于长效储库型递送，其PK机制与大分子药物显著不同，因此相关经验主要体现在给药流程与器械操作优化，而非免疫原性等生物制剂特有问题。最后，作者介绍了SC Consortium在推动学术界与产业界协作中的持续作用，并呼吁研究者围绕SC生物利用度预测、疼痛标准化、临床桥接优化、制剂与器械创新及可持续性等方向展开更多合作。总体而言，随着生物制剂获批数量上升，mAbs的SC递送有望进一步扩展，从而改善患者可及性、依从性与医疗成本效益，而其成功实施将取决于制剂与器械策略同患者及医疗提供者需求之间的充分协同。
