接受下消化道手术的患者体内静脉注射甲硝唑在血浆、腹膜液、腹膜及皮下脂肪组织中的药代动力学特征

《Journal of Infection and Chemotherapy》：Pharmacokinetics of intravenous metronidazole in the plasma, peritoneal fluid, peritoneum, and subcutaneous adipose tissue of patients undergoing lower gastrointestinal surgery

　　

高越宏之|大江浩基|池川一郎|上神信辅|重本典文|北川浩树|吉村康辅|岛原健辅|土井宏文|高桥真也

日本广岛县广岛市南区霞1-2-3，广岛大学生物医学与健康科学研究生院外科，邮编734-8551

摘要

引言

头孢唑林联合甲硝唑可降低手术部位感染率。然而，日本患者手术过程中血浆及各类组织中的甲硝唑浓度尚不明确。本研究旨在确定结直肠手术预防性使用甲硝唑的给药方案。

方法

10名接受择期结直肠手术的患者接受了头孢唑林（1克）和甲硝唑（500毫克）治疗。每小时采集静脉血、腹膜液、腹膜以及皮下脂肪组织样本，并测定其药代动力学参数。以脆弱拟杆菌的最低抑菌浓度为2毫克/升，设定曲线下面积与最低抑菌浓度比值需达到70，以此模拟目标组织中的药物浓度。

结果

血浆、腹膜液、腹膜以及皮下组织的AUC0-∞值分别为96.5±54.9毫克·小时/升、89.5±15.9毫克·小时/升、40.2±14.0毫克·小时/千克、17.8±12.1毫克·小时/千克。单次给予500毫克甲硝唑后，所有组织中的药物浓度在6.56小时时预计会超过2毫克/千克，而在血浆、腹膜液及腹膜中这一数值在8小时时仍保持在该水平。模拟结果显示，每8小时给予500毫克甲硝唑的方案可使腹膜液和腹膜中的AUC/MIC比值高于70。

结论

本研究明确了甲硝唑在日本患者的药代动力学特征。对于常规结直肠手术而言，单次500毫克的剂量即可发挥效果；而对于腹腔内感染，每8小时500毫克的给药方案则更为合适。

引言

第二代头孢菌素被用于预防下消化道手术的感染，但作为手术部位感染主要病原体之一的脆弱拟杆菌已出现耐药性。此外，该菌还对克林霉素产生耐药，因此这类抗生素已无法有效起到预防作用[1]、[2]、[3]、[4]、[5]。

甲硝唑是一种硝基咪唑类抗菌药物，常用于治疗原生动物感染和厌氧菌感染。近年来，它也被用作与头孢唑林联合使用的预防措施，以降低腹部手术后感染的风险。在结直肠手术中，头孢唑林联合甲硝唑的静脉给药方案比第二代头孢菌素更能降低手术部位感染率[6]、[7]、[8]，这可能是因为甲硝唑能够有效控制厌氧菌感染。

已有许多研究探讨了甲硝唑的药代动力学特性及其在组织中的渗透情况[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]。但这些研究并未涉及血浆以及包含腹膜液、腹膜和皮下脂肪组织的其他组织，而要预防手术部位感染并治疗腹腔感染，这些组织中的药物浓度需达到一定水平。此外，针对日本人群的相关研究也相对较少。

本研究分析了在下消化道手术过程中，静脉注射500毫克甲硝唑在血浆、腹膜液、腹膜以及皮下脂肪组织中的药代动力学特征。基于这些数据，我们模拟了剖腹手术时的预防性给药方案以及感染性腹膜炎时的治疗性给药方案。

章节节选

研究对象

这是一项在日本广岛大学医院开展的关于甲硝唑药代动力学的前瞻性开放性研究。该研究方案遵循《赫尔辛基宣言》制定，并获得了广岛大学医院伦理委员会的批准（批准号C-204）。所有患者均签署了书面知情同意书。

本研究纳入的对象为20岁以上的男女，他们因结直肠疾病需要接受择期开放式腹部手术。

患者情况

2017年11月至2018年10月期间，共有10名患者参与了这项研究。表1列出了这些患者的各项特征参数。其中男性6名，患者的人口统计学数据如下：年龄为63.4±15.6岁（均值±标准差）；体重指数为21.9±2.2千克/平方米；天冬氨酸氨基转移酶值为23.0±20.0国际单位/升；丙氨酸氨基转移酶值为27.1±49.2国际单位/升；通过科克罗夫特-戈尔特公式计算出的肌酐清除率为79.2±24.4毫升/分钟。有1名患者存在轻度肝功能异常。

讨论

我们验证了在日本患者中，为预防结直肠手术感染，采用20分钟内输注500毫克甲硝唑的给药方案的可行性。甲硝唑具有较好的组织渗透能力，单次给药后腹膜液中的药物浓度与血浆浓度相当，这一结果与先前的研究一致[12]、[16]、[17]。值得注意的是，腹膜液中的药物浓度高于血浆浓度，且这种较高浓度可维持4小时以上。甲硝唑的治疗效果可通过AUC/MIC比值来评估。

结论

甲硝唑具有良好的组织渗透特性，作为剖腹手术的预防性抗菌药物表现良好；除非手术时间过长，否则单次给药通常就足以预防手术部位感染。不过，甲硝唑在皮下脂肪组织中的渗透率低于在其他组织中的渗透率，因此长时间手术会增加表层手术部位感染的风险。

对于腹腔内感染，标准的每8小时500毫克给药方案即可有效控制感染。

未引用参考文献

[33]。

作者资格说明

所有作者均符合ICMJE的作者资格标准。HT、HO、KI、SU、NS、HK、KS、HD和ST共同构思并设计了这项研究。HT、HO、KI、SU、NS、HK、KS和HD负责样本采集工作。HT和KI参与了数据的分析与解读。HT撰写了初稿，随后所有作者都对稿件进行了审阅和修改。所有作者均认可最终稿件，并对这项研究的结果负责。

关于稿件撰写过程中生成式AI及AI辅助技术的声明

在撰写本稿件时，作者使用了Google的Gemini工具来协助进行英文编辑和润色。在使用该工具或服务后，作者对内容进行了必要的审核和修改，并对最终发表文章的内容负全责。

资金支持

本研究未获得任何公共机构、商业机构或非营利组织提供的资助。

利益冲突声明

无。

致谢

我们要感谢Editage公司（www.editage.com）为本文提供的英文编辑服务。