ERRα对LDHA的代谢激活可抑制炎性小体依赖性的焦亡反应，并促进卵巢癌的化疗耐药性

《Cell Death & Disease》：Metabolic activation of LDHA by ERRα represses inflammasome-dependent pyroptosis and promotes ovarian cancer chemoresistance

　　

摘要

在卵巢癌的临床治疗中，化疗耐药性仍是一个亟待解决的难题。作为一种与代谢相关的恶性肿瘤，卵巢癌预后不良且易出现化疗耐药性，这与代谢重编程密切相关。在本研究中，我们发现雌激素相关受体α（ERRα）是调控卵巢癌代谢可塑性和化疗耐药性的关键因子。通过对多种癌症数据集以及化疗耐药的卵巢癌样本进行生物信息学分析，我们发现ERRα和高表达的糖酵解限速酶乳酸脱氢酶A（LDHA）与较差的临床预后相关。化疗耐药患者体内较高的血清LDH水平进一步强调了代谢重编程在化疗耐药性形成中的作用。从机制上来看，ChIP-seq、双荧光素酶报告基因实验以及酶法比色试验表明，ERRα可直接结合到LDHA的启动子区域（5′-AGAAGGTCG-3′），从而激活其转录，增强糖酵解作用并增加其产物乳酸的生成。扫描电子显微镜、免疫荧光、Western Blot以及其他分子功能检测结果显示，ERRα/LDHA轴会促进乳酸积累，同时下调炎性小体相关蛋白（NLRP3、caspase-1、GSDMD及GSDMD-N），进而抑制细胞焦亡，帮助卵巢癌细胞抵抗顺铂、卡铂和紫杉醇的杀伤作用。使用XCT790药物抑制ERRα后，卵巢癌细胞又能重新对化疗药物产生敏感性。在小鼠异种移植模型中，靶向ERRα也能提升化疗的效果。总体而言，这些研究结果表明ERRα–LDHA轴通过增加乳酸生成，将糖酵解代谢与抑制细胞焦亡联系起来，从而促使卵巢癌产生化疗耐药性。针对ERRα/LDHA通路并开发相应的抑制剂，可能是克服卵巢癌化疗耐药性的有效策略。

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ERRα作用于LDHA的启动子区域，促进其转录并增加糖酵解产物乳酸的生成，同时抑制NLRP3/caspase-1/GSDMD通路，减少细胞焦亡，帮助卵巢癌细胞抵御卡铂和紫杉醇的细胞毒性作用。该图像由BioRender制作。Ren, Y. (2025) https://BioRender.com/qeh0dw8。