从淀粉样蛋白(amyloid) PET阳性到Tau PET阳性(Amyloid-to-Tau Positivity)的时间间隔因年龄、性别及APOE-ε4基因型状态而异

《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》：The time interval from amyloid to tau PET positivity varies by age, sex and APOE-ε4 status

　　

背景：阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)的疾病进展在个体间存在广泛差异。明确影响病理标志出现时机及临床进展的因素，对于优化早期干预试验至关重要。目的：探讨估算的淀粉样蛋白(amyloid) PET阳性年龄和Tau PET阳性年龄，以及两者之间的时间间隔（"淀粉样蛋白-tau时间间隔"，amyloid–tau time interval）与症状出现及临床进展的关系，并评估APOE-ε4基因型状态和性别对上述关联的影响。设计：本研究使用阿尔茨海默病神经影像计划(Alzheimer's Disease Neuroimaging Initiative, ADNI)和哈佛老龄化脑研究(Harvard Aging Brain Study, HABS)的数据。受试者：纳入至少有一次淀粉样蛋白PET阳性扫描（ADNI n=792；HABS n=104）或至少一次Tau PET阳性扫描（ADNI n=212；HABS n=48）的受试者，均具备性别、APOE-ε4状态及纵向认知评估信息。测量：研究人员检验了APOE-ε4状态、性别及其交互作用对估算的生物标志物阳性年龄及淀粉样蛋白-tau时间间隔的影响。采用加速失效时间(Accelerated Failure Time, AFT)模型，根据估算的生物标志物阳性年龄和淀粉样蛋白-tau时间间隔预测至症状出现（临床痴呆评定量表CDR > 0）的时间。采用线性混合效应(Linear Mixed-Effects, LME)模型评估症状出现后5年内，按估算生物标志物阳性年龄和淀粉样蛋白-tau时间间隔分组的认知衰退率[以CDR-Sum of Boxes(CDR-SB)衡量]的差异，另含与性别或APOE-ε4状态的交互项。结果：淀粉样蛋白-tau时间间隔在个体间差异显著，APOE-ε4携带者、女性及淀粉样蛋白PET阳性时年龄较大者该间隔更短。APOE-ε4携带者和女性在更年轻的年龄即达到淀粉样蛋白及Tau PET阳性。淀粉样蛋白PET阳性后，较短时间即出现Tau PET阳性可预测更早的症状出现。症状出现后，淀粉样蛋白或Tau PET阳性年龄较年轻者认知衰退更快。Tau PET阳性后至症状出现的时间或症状出现后的认知衰退速率不受淀粉样蛋白-tau时间间隔影响。结论：淀粉样蛋白PET阳性后，APOE-ε4携带者、女性及年龄较大者从淀粉样蛋白阳性到Tau PET阳性及出现症状的检出与治疗窗口期可能更短。上述发现应指导识别快速进展高风险个体，提升临床试验受试者筛选效率。

论文解读：从淀粉样蛋白(amyloid) PET阳性到Tau PET阳性(Amyloid-to-Tau Positivity)的时间间隔因年龄、性别及APOE-ε4基因型状态而异

研究背景与意义

阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)的特征是β-淀粉样蛋白(amyloid-β, Aβ)斑块和Tau神经原纤维缠结的累积，二者始于临床症状出现前数年，且淀粉样蛋白沉积通常早于广泛Tau聚集。然而，个体间在淀粉样蛋白与Tau病理的出现时序及推进临床进展的贡献上存在变异性。高龄是AD最主要危险因素，载脂蛋白E(APOE)-ε4等位基因（晚发AD最强遗传危险因子）及性别也显著影响患病风险与进展，但APOE-ε4状态与性别如何影响淀粉样蛋白至Tau PET阳性这一关键"淀粉样蛋白-Tau时间间隔(amyloid–tau time interval)"及其对疾病进程的影响尚不清楚。明确此间隔受何种因素调节，有助于识别淀粉样蛋白阳性后快速进展为Tau阳性及症状的高危人群，对早期干预试验的受试者筛选具重要意义。本研究发表于《The Journal of Prevention of Alzheimer's Disease》。

主要技术方法

研究人员基于ADNI（主要分析队列，多中心观察性队列）和HABS（独立验证队列，单中心纵向观察性队列）数据开展研究。要求受试者至少有一次淀粉样蛋白PET或Tau PET阳性扫描以估算生物标志物阳性年龄——即通过纵向PET标准化摄取比值(SUVR)拟合个体跨越预设阳性阈值（ADNI淀粉样蛋白PET SUVR>0.78 for ^18F-florbetapir或>0.74 for ^18F-florbetaben；内侧颞叶mesial-temporal Tau PET SUVR>1.41 by 高斯混合模型GMM；HABS相应阈值为^11C-PiB DVR>1.2及内侧颞叶Tau PET SUVR>1.27）——时的估算年龄，计算淀粉样蛋白-Tau时间间隔＝Tau PET阳性估算年龄－淀粉样蛋白PET阳性估算年龄。临床症状定义为首次临床痴呆评定量表(CDR)>0，认知结局采用CDR-Sum of Boxes(CDR-SB)。采用线性回归评估APOE-ε4状态、性别及二者交互作用对估算阳性年龄和间隔的影响；采用加速失效时间(AFT)生存模型（Weibull分布）分析估算阳性年龄和间隔对淀粉样蛋白或Tau PET阳性后至症状出现时间的影响（右删失处理未转化者）；采用带随机斜率和截距的线性混合效应(LME)模型分析症状出现后5年按估算阳性年龄分组（<65岁、65–75岁、>75岁）及按间隔分组（并发±4年、淀粉样蛋白先行≤10年、淀粉样蛋白先行>10年）的CDR-SB衰退速率差异及组间比较。部分分析加入APOE-ε4、性别及其交互项。

研究结果

3.1. Study participants characteristics and estimated ages at amyloid and tau PET positivity（研究受试者特征及淀粉样蛋白与Tau PET阳性估算年龄）

通过线性回归分析发现，APOE-ε4携带者和女性分别在更年轻的年龄达到淀粉样蛋白PET阳性（平均估算年龄63.3±10.2岁）和内侧颞叶Tau PET阳性（平均69.9±9.9岁）。淀粉样蛋白PET阳性估算年龄受APOE-ε4状态与性别交互影响（P=0.040），女性中APOE-ε4携带与更早淀粉样蛋白阳性年龄的关联强于男性；Tau PET阳性估算年龄无显著交互作用（P=0.52）。HABS队列重现了APOE-ε4与更早双生物标志物阳性年龄的关联。

3.2. Amyloid-tau time interval distribution and differences by APOE-ε4 status and sex（淀粉样蛋白-Tau时间间隔分布及APOE-ε4状态与性别的差异）

ADNI中淀粉样蛋白-Tau时间间隔均值8.2±6.8年，73.7%呈"淀粉样蛋白先行(amyloid-first)"模式（其中58.0%间隔>10年），22.4%为并发（±4年内），3.9%为Tau先行。在未校正模型中APOE-ε4、性别单独或与交互项对间隔无主效应；纳入淀粉样蛋白PET阳性估算年龄后显示：淀粉样蛋白PET阳性时年龄越大间隔越短（β=-0.33, P<0.0001）；校正此年龄后，APOE-ε4携带者间隔显著短于非携带者（β=-2.53, P=0.020），女性间隔显著短于男性（β=-2.80, P=0.005）。淀粉样蛋白PET阳性年龄与APOE-ε4状态存在交互（P=0.002），非携带者中年龄大则间隔缩短的关联更强。HABS验证了年龄大则间隔短（β=-0.44, P=0.009），但因样本量未能验证性别与APOE-ε4效应。血浆磷酸化Tau217(p-tau217)阳性估算年龄至淀粉样蛋白阳性的间隔与影像学淀粉样蛋白-Tau PET间隔相近，证实系统生化阈值与内侧颞叶早期Tau显像时间吻合。

3.3. Effects of biomarker positivity age and amyloid–tau time interval on symptom onset and clinical progression（生物标志物阳性年龄及淀粉样蛋白-Tau时间间隔对症状出现与临床进展的影响）

3.3.1. Association with time to symptom onset（与症状出现时间的关系）

AFT模型显示：淀粉样蛋白或Tau PET阳性估算年龄越大，阳性后至CDR>0转化的时间越短（每增1岁分别缩短4%和3%，均P≤0.002）。较短的淀粉样蛋白-Tau时间间隔预示淀粉样蛋白阳性后更快出现症状（间隔每减1年，至症状时间缩短6%，P<0.0001），且该效应独立于淀粉样蛋白阳性年龄；但间隔长短不影响Tau阳性后至症状出现的时间，Tau阳性后至症状时间仅受Tau阳性时年龄影响（年龄越大越短）。初检女性Tau阳性后至症状时间较长，但校正其更年轻的生物标志物阳性年龄后该效应消失，提示女性认知韧性使其症状延迟显现。HABS验证了阳性年龄大则快达症状、短间隔则淀粉样蛋白阳性后快达症状的结论。

3.3.2. Association with clinical progression（与临床进展的关系）

LME模型显示症状出现后CDR-SB衰退速率因估算阳性年龄组而异：淀粉样蛋白PET阳性<65岁组（0.96 CDR-SB/年）及Tau PET阳性<65岁组（1.07 CDR-SB/年）显著快于>75岁组（分别为0.41和0.39 CDR-SB/年，P≤0.020）。而淀粉样蛋白-Tau时间间隔分组不影响症状出现后的认知衰退速率（时间×间隔组交互P=0.41）。按基线实足年龄分组未观察到衰退速率差异，说明此差异由疾病相关生物标志物时序驱动而非实足年龄。

讨论与结论翻译

本研究表明，APOE-ε4携带者和女性在更年轻年龄即达淀粉样蛋白及Tau PET阳性，且淀粉样蛋白阳性后至Tau阳性及症状出现的时间间隔更短；淀粉样蛋白或Tau PET阳性时年龄越大，至症状出现时间越短，但症状出现后认知衰退反而较慢；较短的淀粉样蛋白-Tau时间间隔预示更早出现症状，但Tau出现后临床衰退不受此前间隔影响。结论：淀粉样蛋白PET阳性后，APOE-ε4携带者、女性及淀粉样蛋白PET阳性时年龄较大者的检测与治疗窗口期——即在变为Tau PET阳性及出现症状前——可能更短。这些发现应指导识别AD快速进展最高危个体，实现更高效的临床试验参与者筛选。