Nature：单细胞多组学分析揭示自闭症背后的共同通路

　　

自闭症谱系障碍（ASD）是一类遗传上复杂的疾病。数百个基因已被证实与自闭症相关，但其背后的分子和细胞机制仍不甚明了。

近日，奥地利科学技术研究所等机构的研究人员利用单细胞核多组学测序技术，深入分析了ASD中共同的神经生物学过程。这项成果于6月17日发表在《Nature》杂志上，有望助力相关疗法的开发。

通讯作者、奥地利科学技术研究所的Gaia Novarino教授表示：“自闭症谱系障碍是神经发育障碍，类似癫痫或智力障碍。其潜在变化始于大脑发育早期阶段，而最初的症状通常在幼儿时期显现，并可能持续终生。”

关于自闭症，长期以来的一个关键问题是：与疾病相关的众多遗传因素最终是否会导致大脑中相同的生物学变化。如今，研究人员找到了一些线索。

尽管有些病例与单个基因的罕见突变有关，但其他病例则涉及到多种因素的综合作用。“这使得其生物学机制更加复杂，” Lena Schwarz说道。她是这篇论文的第一作者。

研究人员旨在探究不同的自闭症相关基因突变是否以类似的方式影响大脑发育。通过比较不同遗传模型和发育阶段的分子变化，他们试图确定这些突变共享的生物学通路，以及它们在哪些地方留下独特的分子特征。

这是一项艰巨的任务，需要处理海量数据。仅仅十年前，这样的分析还是不可想象的。但如今，单细胞测序技术的进步使之成为可能。

研究人员利用单细胞多组学技术分析了11种ASD小鼠模型的251个样本，这些样本覆盖雄性和雌性小鼠的三个发育阶段和两个大脑区域。

他们发现，尽管受影响的基因各不相同，但不同模型中受影响的脑细胞类型和分子过程却相同——尤其是在小鼠脑发育早期阶段。同时，每个模型都展现出其独特的分子特征。

这些变化大多表现为细胞成熟和连接方面的短暂延迟，而非永久性缺陷。从分子层面来看，神经元在产后早期阶段出现了最大的转录差异。这些变化包括突触和离子通道相关基因的下调。

在出生后第14天，趋同变得不那么明显，突出了ASD相关变化的动态性质。他们还发现，大脑活动的变化反映了分子过程，且雌性小鼠对与ASD相关的突变表现出更大的反应。

自闭症表现出极大的遗传多样性，这使得人们很难找到一种适用于所有患者的通用干预措施。这项研究强调了不同遗传形式患者脑细胞中存在的共同变化，揭示了有望成为早期干预靶点的共同发育通路。

Novarino解释说：“我们的研究结果提倡采用阶段特异性、性别特异性和轨迹特异性的治疗方法。与其寻找单一的通用干预措施，我们需要考虑干预时机、个体性别以及该个体所含有的特定基因和分子轨迹。” 

“自闭症谱系障碍影响着全球许多儿童和家庭。了解他们的大脑正在发生什么至关重要，这体现在两个层面：它能加深我们对人类大脑发育的认识，并让我们更有能力为这些个体提供有意义的支持。”