《Nature Communications》：Cortical and white matter myelination proceed in concert during early infancy
编辑推荐：
婴儿大脑经历快速的髓鞘形成（myelination），这对健康的大脑功能至关重要。这一发育过程此前已分别针对灰质（gray matter, GM）和白质（white matter, WM）进行了描述，但灰质与白质髓鞘形成之间的联系仍未探索。为弥补这一知识空白，
婴儿大脑经历快速的髓鞘形成（myelination），这对健康的大脑功能至关重要。这一发育过程此前已分别针对灰质（gray matter, GM）和白质（white matter, WM）进行了描述，但灰质与白质髓鞘形成之间的联系仍未探索。为弥补这一知识空白，研究人员评估了两种互补的髓鞘敏感成像指标：大规模（N=273）T1w/T2w数据和定量（N=21）R1数据。研究人员采用自动化软件识别了26条白质纤维束并绘制其皮层终止区（cortical terminations），随后评估出生后短时间内的T1w/T2w和R1发育情况。此处研究人员表明，两种指标的平均值以及发育斜率（developmental slopes）在组织间均存在相关性。大脑T1w/T2w的同步性受月经后年龄（postmenstrual age, PMA）和早产的影响，而这种同步性的个体间差异可预测17至25月龄的运动结局。由于T1w/T2w和R1与髓鞘含量相关，研究结果揭示了灰质与白质髓鞘形成之间的复杂关系。
**论文解读：婴儿早期大脑皮层与白质髓鞘形成同步进行**
**研究背景与目的**
人类婴儿大脑在生命早期经历着迅猛的发育，其中髓鞘形成（myelination）是至关重要的环节，它通过包裹神经元轴突的脂肪鞘实现快速、同步的神经通讯，对大脑可塑性和学习能力至关重要。髓鞘发育异常与多种发育和认知障碍相关。尽管已有大量研究分别描述了灰质（gray matter, GM）和白质（white matter, WM）中的髓鞘化过程，但这两者之间是否存在内在联系尚不清楚。例如，在空间梯度上，白质和灰质的髓鞘化均表现为中央到外周、后部到前部、感觉运动区到高级联合区的顺序；在出生时髓鞘含量上，初级感觉运动区髓鞘化更快而白质中亦然。这些相似性暗示灰白质髓鞘化可能受共同机制调控。然而，二者在个体发育中的同步性从未被直接验证。为填补这一知识空白，本研究利用两种互补的髓鞘敏感性成像指标——大规模T1w/T2w比值和定量R1弛豫率，系统探究婴儿早期白质纤维束与其对应皮层目标区域的髓鞘发育关联。论文发表在《Nature Communications》。
**主要关键技术方法**
研究人员采用两大来源数据：大规模数据集来自Developing Human Connectome Project (dHCP)，包含273名婴儿的弥散MRI及T1w/T2w数据；小规模定量数据集来自斯坦福大学VPNL婴儿项目(SVBP)，包含21名婴儿的弥散MRI及R1数据。核心技术方法包括：(1) 使用自动化纤维量化工具pyBabyAFQ识别每位婴儿个体大脑中的26条白质纤维束，并映射其皮层端点；(2) 沿纤维束分为100个节点，计算加权平均的T1w/T2w或R1值；(3) 将皮层端点密度图投影至皮层表面，计算对应皮层区域加权平均T1w/T2w或R1值；(4) 采用Pearson相关分析检验纤维束与其皮层目标之间的均值及发育斜率关系，并通过置换检验评估偶然水平。
**研究结果**
**1. 纤维束及其皮层目标的髓鞘含量耦合**
研究人员将dHCP数据中26条白质纤维束的平均T1w/T2w值与其对应皮层目标的平均T1w/T2w值进行相关分析，发现显著正相关（r2=0.55, P=1.45e-5）。类似地，在SVBP数据中，R1值也呈现显著正相关（r2=0.32, P=0.002）。两种指标的置换检验证实真实配对的相关性均高于95%置信区间。个体水平分析表明，97%（265/273）的个体在T1w/T2w中、81%（17/21）的个体在R1中表现出显著正相关，但存在较大个体差异（T1w/T2w r2范围0.01~0.68）。无论组水平还是个体水平，皮质脊髓束（Corticospinal Tract, CS）及其皮层目标均显示最高值，而后弓状束（posterior Arcuate Fasciculus, pAF）显示最低值，双侧纤维束半球间值相近。
**2. 纤维束及其皮层目标的髓鞘发育耦合**
研究人员计算了每条纤维束及其皮层目标T1w/T2w和R1随月经后年龄（PMA）的变化斜率。在dHCP中，所有纤维束及其皮层目标的T1w/T2w均与年龄正相关（P均<5.44e-32）；在SVBP中，R1也基本随年龄增长，但部分束未达显著。灰白质斜率间存在显著正相关（T1w/T2w: r2=0.49, P=7.57e-5；R1: r2=0.45, P=0.0002），表明发育速率在组织间耦合。白质斜率显著大于灰质斜率（T1w/T2w: t=3.82, P=0.0008；R1: t=3.41, P=0.002），且在部分纤维束中观察到早期灰质值高于白质、后期反转的交叉现象（如CS在约37周PMA交叉）。
**3. T1w/T2w耦合与行为结局相关**
在dHCP大样本中，研究人员发现个体间T1w/T2w耦合强度（即灰白质相关r2值）与出生胎龄（r2=0.18, P=5.15e-13）和扫描时PMA（r2=0.18, P=2.23e-13）正相关，但与性别无关。进一步分析215名同时完成Bayley-III量表评估的婴儿，发现出生时T1w/T2w耦合强度可显著预测17~25月龄的运动表现（r2=0.03, P=0.015, Bonferroni校正），但无法预测认知和语言表现。单独分析灰质或白质T1w/T2w则无此预测能力。
**4. 早产婴儿T1w/T2w耦合减弱**
对26名早产婴儿的纵向亚样本分析显示，早产儿出生后首次扫描时（平均PMA 34.33周）其灰白质T1w/T2w耦合（r2=0.43）显著弱于年龄匹配的足月婴儿（r2=0.58）。即便在足月等效年龄（第二次扫描，PMA约40.7周），早产儿的耦合（r2=0.54）仍弱于足月婴儿（r2=0.58）。Bootstrap检验证实所有组间差异的95%置信区间均不包含零，表明早产导致耦合减弱且持续至足月等效年龄。
**总结讨论与结论**
本研究通过结合大规模T1w/T2w和小规模定量R1数据，揭示了婴儿早期白质纤维束与其皮层目标之间存在紧密的髓鞘发育耦合。这种耦合不仅体现在平均髓鞘含量上，也体现在发育速率上。研究支持活动依赖性髓鞘形成理论（activity-dependent myelination）：活跃神经元沿轴突发送神经营养信号，促进皮层和投射白质中的少突胶质细胞分化，从而协调灰白质髓鞘化。此外，遗传协同调控、共同代谢微环境也可能是潜在机制。研究中观察到白质发育斜率快于灰质，提示发育后期白质髓鞘含量可能超过灰质。重要的是，T1w/T2w耦合的个体差异受早产影响且与后期运动发育相关，表明评估髓鞘发育时需同时考虑灰白质的同步性。
研究结论为：婴儿早期大脑中白质与皮层髓鞘形成是同步进行的。两种髓鞘敏感成像指标（T1w/T2w和R1）的均值和发育斜率在组织间均呈正相关，早产会削弱这种同步性，而同步性的个体差异可预测后续运动能力。该发现为理解早期大脑髓鞘发育的整合机制提供了新视角，提示在研究和临床评估中应将灰白质髓鞘化视为一个协同过程。
