ABCD4在LMBD1介导的运输及钴胺素输出过程中的结构基础

《Nature Communications》：Structural basis for LMBD1-dependent trafficking and cobalamin export of ABCD4

　　

摘要

溶酶体转运蛋白的正确运输对维持细胞内稳态至关重要。虽然大多数溶酶体膜蛋白是通过分选基序被运送到溶酶体的，但钴胺素转运蛋白ABCD4则有所不同，它依赖于LMBD1作为专门的伴侣蛋白来帮助其运输。这两种蛋白中的任何一种功能异常都会导致遗传性钴胺素代谢障碍。尽管这一过程具有重要的生理意义，但其背后依赖伴侣蛋白的运输机制仍不清楚。在此，我们展示了ABCD4与LMBD1在腔面开放、底物结合以及细胞质面开放状态下的冷冻电镜结构。LMBD1包含九个跨膜螺旋和一个细胞质结构域，这两者都与ABCD4发生相互作用。细胞成像实验表明，破坏这些相互作用会阻碍ABCD4向溶酶体的运输。结构和生化分析为钴胺素的识别机制提供了见解，并揭示了与所提出的钴胺素运输循环相关的构象状态。这些发现为钴胺素代谢提供了分子层面的理解，同时也阐明了一种由伴侣蛋白协助的、有助于溶酶体转运蛋白正确运输的机制。