类细菌代谢物O-LysoPE可促进自身免疫性肝炎中肝细胞介导的免疫抑制作用

《Nature Communications》：The bacteroidal metabolite O-LysoPE facilitates hepatocyte-mediated immunosuppression in autoimmune hepatitis

　　

摘要

自身免疫性肝炎是一种慢性炎症性肝病，通常采用广谱免疫抑制剂进行治疗，但这些药物存在严重的系统性副作用，且疗效往往不理想。虽然已知肠道微生物群产生的代谢物会影响自身免疫性肝炎的进展，但维持肝脏免疫稳态的具体微生物因素仍不明确。在本研究中，我们发现，在能够自我修复的肝炎小鼠模型中，Bacteroides acidifaciens及其代谢物1-油酰-sn-甘油-3-磷酸乙醇胺（O-LysoPE）含量较高，而在自身免疫性肝炎患者体内则显著减少。我们证明，O-LysoPE通过靶向Qa-1b（HLA-E）：NKG2A免疫检查点，引发“肝细胞驱动的主动免疫抑制”。从机制上看，O-LysoPE在炎症状态下能选择性地将转录因子Creb1引导至H2T23启动子处，从而上调肝细胞中Qa-1b的表达。Qa-1b表达的增加会与T细胞上的抑制性受体NKG2A结合，抑制T细胞的过度活化，使其恢复静息状态。破坏H2T23基因会消除O-LysoPE的护肝作用，进一步证实了这一代谢-免疫轴的关键作用。我们的研究结果表明，BA–O-LysoPE轴能够激活肝脏自身的自我修复机制，恢复免疫系统的静息状态。这项研究为自身免疫性肝炎的肝脏特异性靶向免疫疗法提供了有力的理论基础，为当前的全身性免疫抑制剂治疗提供了一种精准的替代方案。