《Marine Drugs》：The Potential and Prospects of Marine Drugs in Intervening Nerve–Tumor Crosstalk
神经系统与恶性肿瘤之间的双向交互已成为精准肿瘤治疗和机制驱动的癌性疼痛管理中的一个变革性新前沿。具有内在神经活性的海洋天然产物在靶向这一复杂的病理生理轴上展现出无与伦比的干预优势。在此，研究人员系统且前瞻性地剖析了神经系统与恶性肿瘤之间的多层次双向通讯，全面总结了海洋来源生物活性分子在神经科学和抗肿瘤治疗进展中的关键贡献，并对整合性、跨学科合作以实现在靶向神经-肿瘤交互轴的海洋神经药理学药物开发中的变革性突破进行了展望和呼吁。
1. 引言
神经系统与恶性肿瘤之间存在着复杂、多维的双向交互，深刻影响癌症的发生、进展、转移及相关的临床并发症（如癌性疼痛）。这种相互作用超越了被动的结构邻近性，延伸至主动的分子信号传导，其中神经调节肿瘤行为，而肿瘤则主动重塑肿瘤微环境（tumor microenvironment, TME）中的神经结构和功能。癌症神经科学的最新进展揭示了这种交互如何将自主神经（交感与副交感）、感觉神经甚至中枢神经回路与肿瘤细胞、免疫成分和基质成分整合，形成一个促进恶性肿瘤的自我强化生态位。理解这些机制不仅对于阐明肿瘤生物学至关重要，而且对于确定治疗切入点（尤其是针对特定神经受体和通道的海洋来源生物活性化合物）也必不可少。
2. 神经系统与癌症之间的相互作用
2.1. 双向交互概述：神经对肿瘤生长的影响与肿瘤驱动的神经重塑
外周神经通过不同的自主和感觉通路发挥对肿瘤发生的环境依赖性效应。交感神经系统（sympathetic nervous system, SNS）纤维主要通过释放去甲肾上腺素（norepinephrine, NE）促进多种恶性肿瘤（包括前列腺癌、乳腺癌和胰腺癌）的肿瘤起始和早期进展。NE结合肿瘤细胞上的β
2-肾上腺素能受体（ADRB2），激活下游MAPK/ERK和PI3K/AKT/mTOR级联反应，增强增殖、血管生成、上皮-间充质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）和应激诱导的存活。临床相关性显示瘤内SNS密度升高预示预后不良，而化学交感神经切除术或β-受体阻滞剂在临床前模型中可减弱肿瘤生长。相比之下，副交感神经系统（parasympathetic nervous system, PSNS）效应是肿瘤类型特异性的。在前列腺癌和胃癌中，乙酰胆碱（acetylcholine, ACh）作用于毒蕈碱受体（如CHRM1、CHRM3）驱动迁移和转移；然而，在特定乳腺癌亚型中，PSNS信号发挥抑制效应。迷走神经通过肿瘤-脑轴进一步放大这一作用：肿瘤来源因子激活迷走传入纤维，触发脑干交感神经输出，从而增强免疫抑制。
补充自主通路，感觉神经（尤其是肽能伤害感受器）通过神经肽释放和结构支持发挥直接促肿瘤效应。这些纤维释放降钙素基因相关肽（calcitonin gene-related peptide, CGRP）和P物质，直接调节肿瘤微环境（TME）以促进存活和免疫逃逸。此外，现有感觉神经纤维作为周围神经浸润（perineural invasion, PNI）的物理通道，沿其鞘提供营养丰富、低阻力的微环境，主动促进肿瘤细胞迁移、局部侵袭和转移途径的建立。
反过来，肿瘤主动重塑其周围的神经景观以维持和扩展这一支持性信号。癌细胞分泌一系列神经营养因子（如NGF、GDNF、BDNF）、轴突导向分子（如semaphorins、netrins、ephrins）和外来体包装的信号，驱动癌症相关神经新生——神经纤维从头芽生进入肿瘤床。这一重塑过程招募许旺细胞，这些细胞呈现“修复样”表型以引导轴突发生并进一步协助肿瘤迁移。肿瘤还可诱导从脑室下区系统性招募神经祖细胞，这些祖细胞穿过血脑屏障浸润TME并分化为肾上腺素能神经元。值得注意的是，肿瘤来源信号甚至可以诱导现有感觉神经转分化为肾上腺素能表型。总之，这些双向过程建立了一个由正反馈驱动的稳健“神经-肿瘤生态系统”：自主神经和感觉神经提供生化存活信号和物理转移通道，而肿瘤主动协调神经重塑和招募以延续这一支持性网络。这种交互的分子基础集中在特定的受体和信号轴上，这些将作为海洋来源调节剂的直接靶点进行详细阐述。
2.2. 受体与双向信号轴
在分子水平上，双向神经-肿瘤交互由肿瘤细胞、免疫浸润细胞和神经元件上共表达的一系列配体门控离子通道和G蛋白偶联受体（G-protein-coupled receptors, GPCRs）协调，促进快速且持续的相互信号传导。烟碱型乙酰胆碱受体（nicotinic acetylcholine receptors, nAChRs）——尤其是α7和α9亚型——体现了这种动态性。nAChRs在肿瘤细胞、肿瘤相关巨噬细胞和神经末梢上表达，对来自副交感传出纤维或肿瘤自主合成的乙酰胆碱（ACh）做出动态反应。受体激活诱导细胞内Ca
2+内流，随后刺激MAPK/ERK、PI3K/AKT/mTOR和JAK/STAT级联反应。这些通路共同驱动肿瘤增殖、EMT、血管生成和抗凋亡存活。关键的是，肿瘤经常上调nAChR表达，同时合成内源性ACh，建立强健的自分泌环路，使促肿瘤信号独立于系统性神经输入而持续存在。
降钙素基因相关肽（CGRP）及其受体复合物（CLR/RAMP1）构成了一个关键的感觉-肿瘤轴。肽能伤害感受器释放大量CGRP，CGRP结合肿瘤细胞和局部内皮上的CLR/RAMP1。这种结合升高细胞内cAMP并激活PKA，从而促进细胞增殖、迁移和局部血管通透性。在胃肠癌和口腔癌中，这一轴加速肿瘤进展，同时主动协调免疫抑制——具体通过抑制CD8
+ T细胞浸润和使巨噬细胞向免疫抑制性M2表型极化。此外，肿瘤来源因子刺激CGRP的互逆产生，诱导轴突发生和中枢敏化。这建立了一种“神经成瘾”范式，闭合了一个促肿瘤、促疼痛的环路，该环路最近被确定为头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）和胃肠道恶性肿瘤的主要驱动因素。
瞬时受体电位香草酸亚型1（transient receptor potential vanilloid 1, TRPV1）通道主要定位于感觉伤害感受器，作为肿瘤来源微环境应激源（包括严重酸中毒、细胞外ATP和蛋白水解酶）的关键整合器。通道激活使这些初级传入纤维去极化，触发局部释放P物质和CGRP。这种分泌加剧神经源性炎症，促进周围神经浸润（PNI）和细胞外基质重塑。在侵袭性模型（如乳腺癌骨转移和口腔鳞状细胞癌）中，TRPV1通过与蛋白酶激活受体2（PAR2）的交互进一步敏化，显著增强转移定植和痛觉过敏。此外，肿瘤细胞上的TRPV1表达使其能够直接响应代谢应激，从而增强细胞运动性。因此，TRPV1的基因敲除或药理学抑制可同时减轻癌性疼痛和限制肿瘤负荷。
嘌呤能信号引入了双向通信的另一个关键层面，主要由P2X7受体介导。这些ATP门控阳离子通道在神经元件、免疫细胞和肿瘤细胞上表达，响应坏死肿瘤微环境（TME）中高浓度的细胞外ATP（eATP）。持续的P2X7激活诱导显著的Ca
2+和Na
+内流，触发NLRP3炎症小体的组装和随后的促炎细胞因子（尤其是IL-1β和IL-18）的释放。这一嘌呤能级联反应加剧慢性低度神经炎症，招募髓源性抑制细胞以促进免疫逃逸，并进一步放大局部TME酸化，建立高度有利于肿瘤进展的炎症环境。
除配体门控受体外，电压门控和酸敏感离子通道严格调节这一神经-肿瘤界面的兴奋性。伤害性神经元中高表达的电压门控钠通道Na
V1.7对动作电位产生和持续神经递质释放至关重要。肿瘤诱导的神经过度兴奋上调Na
V1.7，从而维持顽固性癌性疼痛和促肿瘤神经肽的持续分泌。同时，电压门控钾通道（如K
V1.x家族）调节两种细胞的静息膜电位；TME缺氧对其的失调改变细胞周期动力学和肿瘤迁移。此外，酸敏感离子通道（ASIC3）检测侵袭性代谢酸化，进一步加剧骨转移及其相关疼痛的病理生理学。
总之，这些不同的受体系统并非孤立运作，而是形成整合的闭环回路。神经配体激活肿瘤细胞内的强效致癌级联反应，而肿瘤细胞又分泌神经营养因子、蛋白酶和自分泌因子，反过来增强感觉敏化和局部神经支配。阐明这些双向信号轴为同时瓦解肿瘤进展、逆转免疫逃逸和减轻癌性疼痛提供了精确的分子靶点。
2.3. 病理学结局
多维神经-肿瘤交互最终导致两个相互交织的病理学结局：恶性肿瘤进展和顽固性癌性疼痛。在机制上，肿瘤通过周围神经浸润（PNI）借助神经纤维进行物理转移，并主动降解外周髓鞘，导致癌性神经损伤（cancer-induced nerve injury, CINI）。这种慢性神经损伤触发炎症级联反应，招募免疫抑制细胞（如MDSCs和TAMs），耗竭效应T细胞，并导致对免疫疗法（如抗PD-1）的严重耐药。同时，在持续治疗压力下，肿瘤细胞劫持神经旁分泌信号进行神经内分泌转分化（neuroendocrine transdifferentiation, NEtD），重编程其细胞谱系以获得对靶向和内分泌治疗的强效耐药性。因此，神经生态位充当免疫逃逸和治疗失败的基础催化剂。
与这种恶性进展内在耦合的是难治性癌性疼痛这一临床症状，它作为病理学加速器而非被动副产物发挥作用。微环境应激源持续激活感觉神经元上的离子通道（如TRPV1、ASICs），引发剧烈疼痛和神经元敏化。关键是，这些超敏伤害性神经逆向释放神经肽（如CGRP）进入微环境，重新激活肿瘤细胞中的强效致癌通路。这建立了一个恶性的“疼痛-癌症”正反馈环路——常被称为“神经成瘾”——其中肿瘤生长诱导疼痛性神经损伤，而由此产生的疼痛敏化又反过来加速肿瘤增殖。打断这一顽固性循环以实现同步镇痛和肿瘤抑制仍然是一个艰巨的临床挑战。因此，发现靶向特定神经受体（如nAChRs、CGRP受体和TRPV1）的调节剂尤为紧迫。海洋天然产物以其独特的分子骨架和高靶点亲和力著称，为开发能够干预这一神经源性疼痛和肿瘤进展轴的下一代双功能治疗药物提供了无与伦比的战略资源库。
3. 肿瘤学中靶向神经元受体的里程碑式海洋来源活性分子
3.1. 靶向烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）的活性分子
3.1.1. α-芋螺毒素
α-芋螺毒素是从海洋芋螺（Conus spp.）毒液中提取的小肽，能够高效选择性地阻断不同亚型的烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）。自20世纪80年代以来，这些毒素不仅在神经药理学中发挥重要作用，近年来还被广泛用于探索nAChRs在癌症发展和进展中的功能，显示出作为抗癌先导化合物的巨大潜力。
（1）靶向α7亚型：早期相关研究证实，α7受体拮抗剂α-芋螺毒素ImI能有效抑制尼古丁或金雀花碱诱导的小细胞肺癌细胞系（GLCS、NCI-N592、NCI-H69）的细胞增殖过程。在急性单核细胞白血病THP-1细胞模型中，ImI通过抑制α7受体活性上调促炎因子TNF-α和IL-8。另一种具有α7受体选择性的拮抗剂ArIB[L11D16]通过p-Akt信号通路对A549肺癌细胞增殖发挥抑制作用。
（2）靶向α3β4亚型：α-芋螺毒素AuIB是一种α3β4受体拮抗剂，能有效降低DMS-53小细胞肺癌细胞的活力。TxID是另一种α3β4受体选择性拮抗剂，不仅能抑制A549和NCI-H1299肺癌细胞的生长并增强化疗药物阿霉素的抑制效能，还能显著抑制宫颈癌SiHa和CaSki细胞的增殖。
（3）靶向α9α10亚型：αO-芋螺毒素GeXIVA是一种α9α10受体的强效阻断剂。相关研究表明，该物质能抑制17种不同乳腺癌细胞系的增殖。在MDA-MB-157乳腺癌细胞中，GeXIVA不仅抑制细胞增殖、诱导凋亡，还能降低细胞迁移能力。在体内实验中，极低剂量（0.1 nmol/只）的GeXIVA抑制了携带三阴性乳腺癌4T1异种移植瘤小鼠的肿瘤生长，主要通过下调AKT-mTOR、STAT3和NF-κB信号通路并诱导caspase-3依赖性凋亡。此外，GeXIVA对SiHa和CaSki宫颈癌细胞的生长和增殖也表现出抑制作用。
（4）其他α-芋螺毒素及类似物：从加州芋螺（Conus californicus）中分离的Cal14.1a对四种肺癌细胞系（H1299、H1437、H1975和H661）表现出细胞毒性。其同源类似物Cal14.1b主要对H1299细胞显示细胞毒性。其中，Cal14.1a通过caspase-3/7凋亡通路发挥作用，而Cal14.1b则通过非caspase依赖机制实现抗癌效应。此外，α-芋螺毒素RegIIA，尤其是其高选择性α3β4拮抗剂类似物RegIIA[A11A12]，被预测具有高抗癌潜力。
3.1.2. 海葵肽Ms11a-3
Ms11a-3是从海葵Metridium senile中分离的一种42氨基酸肽，具有抑制剂胱氨酸结折叠结构。它已被鉴定为α9α10受体的强效抑制剂（同时对α7和肌肉型nAChRs也有一定作用），并被预测具有抗癌活性。
3.1.3. 非肽小分子化合物
（1）Pinnatoxin G：来自甲藻Vulcanodinium rugosum的环亚胺神经毒素，结合肌肉型、α4β2和α7 nAChR亚型。在较高浓度（5 μM）下，该毒素对多种癌细胞系（HT29结肠癌、LN18和U373胶质瘤、MDA-MB-231乳腺癌和PC3前列腺癌细胞）产生细胞抑制和细胞毒性作用。
（2）多烷基吡啶盐（poly-APS）及其合成类似物APS8和APS7：Poly-APS来源于海洋海绵Haliclona (Rhizoneira) sarai。其合成类似物APS8是一种强效的非竞争性α7 nAChR拮抗剂，能够诱导非小细胞肺癌（A549、SKMES-1）和HT29结肠腺癌细胞凋亡并抑制肿瘤细胞生长。APS7也是一种有效的nAChR拮抗剂，可逆转尼古丁对A549人肺腺癌细胞的抗凋亡作用。当包裹在明胶纳米颗粒中时，APS7能恢复或提高化疗药物顺铂（其疗效被尼古丁降低）的疗效。
（3）Rhizochalinin：最初从海洋海绵Rhizochalina incrustata中分离，对肌肉型和神经元α7 nAChRs具有微摩尔级亲和力。它显著降低多种人前列腺癌细胞系（PC-3、DU145、LNCaP等）的体外活力以及PC-3和22Rv1肿瘤的体内生长，在体内诱导caspase依赖性凋亡。然而，后续研究确定电压门控钾通道是rhizochalinin的主要分子靶点，而非nAChRs。
3.2. 靶向CGRP受体的活性分子
沙丁鱼（Sardina pilchardus）水解肽：来自褐藻马尾藻属（Sargassum sp.）的次级代谢产物（包括三萜类和岩藻多糖）已通过计算机筛选（分子对接）研究被证实能靶向并结合CGRP受体。它们的分子对接结合亲和力接近临床阳性对照药物，且关键相互作用氨基酸残基与对照高度一致。这些活性物质具有抑制CGRP受体的潜力，为后续海洋来源镇痛药物的实验验证和开发提供了理论基础和候选方向。
3.3. 靶向TRPV1通道的活性分子
3.3.1. 来自海葵（Heteractis crispa）的Kunitz型肽
早期研究已确立TRPV1作为疼痛和炎症刺激的核心整合器，使其成为开发新型镇痛药物的关键靶点。天然来源肽因其高选择性而成为重要研究方向。
（1）APHC1：早在2008年，Andreev等人从热带海葵Heteractis crispa毒液中分离鉴定出Kunitz型多肽APHC1。该研究表明APHC1是首个靶向TRPV1的多肽抑制剂。通过电生理和动物实验阐明了其核心作用机制：APHC1以高亲和力结合TRPV1的胞外结构域，通过变构调节部分抑制辣椒素诱导的阳离子内流，而非直接阻断孔道。因此，它在小鼠甩尾实验和辣椒素诱导疼痛模型中显著抑制伤害感受并发挥明确的外周镇痛效应。这一发现标志着海洋来源多肽靶向调节TRPV1疼痛通路的里程碑式突破。
（2）APHC3：2013年，Andreev等人进一步对来自海葵Heteractis crispa的Kunitz型多肽APHC1和APHC3进行了系统药理学评估。他们证实两者均为TRPV1的部分拮抗剂，能显著抑制辣椒素激活的通道电流。值得注意的是，APHC3能特异性阻断酸性pH（pH 5.5）诱导的TRPV1激活，而APHC1缺乏此效应。在多种小鼠疼痛模型中，两种多肽在低剂量下产生强效镇痛效果，且不引起体温升高的副作用。这为开发更安全的TRPV1靶向镇痛多肽提供了重要依据。
（3）HCRG21：2016年，Monastyrnaya等人从海葵Heteractis crispa中分离出Kunitz型多肽HCRG21，并确认为TRPV1受体的首个完全多肽拮抗剂。研究表明HCRG21通过胞外孔道阻断和胞内调节结构域结合的双重机制发挥作用：一方面，它结合TRPV1的胞外孔道区域，通过关键带正电荷残基与通道酸性位点形成强相互作用，从而压缩孔道直径形成疏水封堵；另一方面，它结合TRPV1的胞内调节结构域，变构锁定通道处于关闭构象。最终，这导致对辣椒素诱导阳离子内流的近乎完全抑制，为海洋多肽镇痛研究提供了新颖的原型分子。
3.3.2. Nobilamides A-H
Nobilamides A-H是从软体动物相关细菌中发现的首批长效、近乎不可逆的TRPV1拮抗剂。它们靶向TRPV1通道的孔环片段，通过脱氢酪氨酸（Dhb）结合C578、C621和F660残基，阻断离子通透性并抑制辣椒素、热和质子对TRPV1的激活。它们的结合位点和作用机制均与经典香草酸位点拮抗剂不同，代表了一种新型的TRPV1阻断模式，并为海洋镇痛先导物和长效拮抗剂的设计提供了天然模板。
3.3.3. 从海绵Monanchora pulchra中分离的海洋环胍生物碱
从海洋海绵Monanchora pulchra中分离的环胍生物碱monanchomycalin B和urupocidin A选择性抑制TRPV1、TRPV2和TRPV3通道，但对TRPA1受体无活性。其中，monanchomycalin B是迄今报道的最活跃的非肽海洋来源TRPV拮抗剂。此外，它们是首个报道的影响TRPV2受体的海洋生物碱，为TRPV通道研究和海洋来源镇痛及抗肿瘤药物设计提供了天然分子参考。
3.3.4. Chrexanthomycins
最新研究从海洋放线菌代谢物中发现了一类新颖的六环呫吨酮类化合物（chrexanthomycins），能高效靶向TRPV1通道并发挥镇痛效应。其中，chrexanthomycin C（cC）和chrexanthomycin F（cF）表现出显著的TRPV1抑制活性。cC的IC
50低至0.9 μM，直接结合通道并阻断辣椒素诱导的Ca
2+内流。膜片钳实验证实两种化合物直接抑制TRPV1通道电流，体内小鼠疼痛模型显示它们有效抑制辣椒素诱导的痛觉过敏（疼痛感），效果与经典TRPV1抑制剂capsazepine相当。这些化合物具有高安全性，无明显细胞毒性，为进一步研究海洋来源TRPV1调节剂用于疼痛管理提供了重要依据。
3.4. 靶向P2X7的活性分子
3.4.1. 棕藻多酚
在早期探索靶向P2X7的海洋活性分子中，藻类来源的棕藻多酚显示出显著的化学预防潜力。2021年的一项研究表明，来自褐藻（如Ascophyllum nodosum和Fucus vesiculosus）的富含棕藻多酚提取物显著抑制苯并[a]芘诱导的人肺上皮细胞（A549）中P2X7受体的激活。同时，这些提取物减弱了F-肌动蛋白细胞骨架重排和E-钙黏蛋白表达下调，提示其通过干扰P2X7相关通路的化学预防机制。这一发现表明，富含棕藻多酚的褐藻提取物有望阻断环境污染物诱导的癌变和气道毒性，可作为海洋来源的癌症预防剂。
3.4.2. 海葵Kunitz型肽
随着研究转向更特异性的生物大分子，2023年的一项研究聚焦于有毒海洋动物毒液中的肽。Pislyagin等人利用生物技术方法制备了海葵Kunitz型肽（特别是HCRG1和HCGS1.10）的重组类似物。分子对接结果表明，HCRG1等肽可能通过结合P2X7的胞外结构域来发挥抑制作用，从而阻碍通道从关闭到开放状态的构象转变。这些重组肽表现出显著的神经营养活性，能有效抑制Neuro-2a细胞中P2X7受体介导的钙内流和膜孔形成，从而减轻ATP诱导的细胞损伤。这为开发治疗神经炎症和神经退行性疾病的药物提供了新颖的肽模板，标志着海洋来源P2X7调节剂进入了蛋白质结构与功能的精准干预阶段。
3.5. 靶向Na
V1.7的活性分子
3.5.1. 糖甘油酯
从红藻Halymenia sp.中分离的两种糖甘油酯被发现能抑制Na
V1.7。基于荧光的铊通量测定显示，其中一种糖甘油酯的IC
50为6.9 μmol/L，另一种在同一测定中活性较弱。然而，通过自动膜片钳的电生理评估表明，后者对Na
V1.7失活状态的亲和力（K
d = 25.2 μmol/L）高于前者（K
d = 49.9 μmol/L）。两种化合物均表现出状态依赖性抑制。此外，前者对白血病和结肠癌细胞显示弱细胞毒性，而后者诱导淋巴细胞白血病细胞凋亡。这是首次报道来自红藻Halymenia属的糖甘油酯Na
V1.7抑制剂。
3.5.2. BDS-1（海葵毒素肽）
BDS-1是一种来自地中海海葵Anemonia viridis的43氨基酸毒素，包含三对二硫键。除了调节K
V3钾通道外，BDS-1通过改变通道失活动力学（而非直接阻断孔道）强效使Na
V1.7失活（对Na
V1.3作用较弱）。该多肽具有高选择性，并通过抑制K
V3.4还能对抗淀粉样β肽诱导的神经元死亡。作为选择性Na
V1.7失活剂，BDS-1是研究和开发镇痛药物的重要工具。
3.5.3. 河豚毒素（Tetrodotoxin, TTX）
河豚毒素（TTX）是一种来自河豚等海洋动物的非肽类神经毒素，对TTX敏感钠通道（包括Na
V1.7）具有纳摩尔级亲和力（IC
50 ≈ 2 nmol/L）。在内脏疼痛模型中，皮下注射TTX（1–6 μg/kg）剂量依赖性地减轻了由结肠内辣椒素、芥子油以及腹腔注射环磷酰胺诱导的疼痛相关行为，并逆转了辣椒素和环磷酰胺引起的牵涉性机械痛觉过敏。在条件性Na
V1.7敲除小鼠中，TTX的镇痛作用仍然存在，表明其作用不单独依赖于Na
V1.7亚型。TTX不穿过血脑屏障，且在有效剂量下不引起运动协调障碍，显示出良好的安全性。目前，TTX已进入治疗癌性疼痛和化疗诱导神经病理性疼痛的临床试验。
综上所述，海洋生物是靶向神经元受体的生物活性分子的丰富来源，特别是nAChRs、TRPV1、P2X7、Na
V1.7和CGRP受体。这些分子在抗肿瘤治疗（如GeXIVA、TxID、APS8）和镇痛（如APHC肽、nobilamides、chrexanthomycins、BDS-1、TTX）方面展现出显著潜力，其中一些已进入临床前或临床试验阶段。这些发现为开发新型抗肿瘤和镇痛药物提供了重要的先导化合物和设计模板。
4. 已批准的海洋来源药物
鉴于海洋环境在光照、温度、盐度、压力和气体含量方面的差异以及海洋的巨大生物多样性，预计用于癌症治疗的海洋来源新分子数量将显著增加。事实也证明了这一点：截至2025年，多种海洋来源药物已获得监管批准（包括FDA批准）用于临床。对FDA数据库和文献的详细回顾显示，迄今为止约有十种药物获得批准。前七种是获批抗癌适应症的药物，随后另有三种获批其他治疗领域（包括抗病毒、镇痛和降脂适应症）的海洋来源药物。这些包括从海洋真菌、海绵和其他海洋来源分离的化合物。根据来源，海洋来源药物分为三类：（1）天然海洋产物——指直接从海洋生物中提取、未经化学修饰的化合物，代表性例子包括阿糖腺苷、氟达拉滨和克拉屈滨。（2）海洋来源化合物——这些是通过全合成或半合成获得的天然产物，其化学结构与原始海洋分子相同或高度相似，包括曲贝替定、齐考诺肽和鲁比卡丁。（3）合成海洋启发类似物——这些是完全合成的化合物，其化学骨架受海洋天然产物启发，但结构上与原始先导物不同，例子包括艾日布林、普拉曲沙和二十碳五烯酸乙酯。然而，许多药物已获批上市并纳入临床治疗，如阿糖胞苷、曲贝替定、鲁比卡丁、艾日布林、普拉曲沙、氟达拉滨、克拉屈滨、阿糖腺苷、齐考诺肽、二十碳五烯酸乙酯。由于这些海洋来源药物已获准临床使用，其安全性和有效性已得到系统评估，在目标患者人群中建立了可接受的获益-风险平衡。因此，我们在此重点总结它们的海洋生物来源、治疗应用和化学类别。
5. 靶向神经系统的海洋来源镇痛药物：已上市药物和临床前候选药物
5.1. 齐考诺肽（Ziconotide）用于镇痛
齐考诺肽是一种合成肽，来源于海洋芋螺Conus magus毒液中的ω-芋螺毒素MVIIA。它是首个获批用于临床的海洋来源镇痛药。该肽由25个氨基酸组成，包含六个半胱氨酸残基形成三对二硫键，构成其药理活性所需的结构基础。齐考诺肽选择性地特异性阻断位于脊髓背角浅层突触前末梢的N型电压门控钙通道（Ca
V2.2），从而抑制钙内流并减少谷氨酸和P物质等兴奋性伤害性神经递质的释放，以此中断疼痛信号传递。齐考诺肽的临床开发显示出从关注特定疼痛综合征到更广泛用于重度疼痛管理的明确拓展。早期研究主要评估其作为鞘内单药治疗难治性慢性神经病理性疼痛的疗效。随着神经病理性疼痛诊断和管理的改进以及鞘内给药指南的更新，更近期的系统评价和荟萃分析已显著拓宽其临床范围，评估其在重度慢性疼痛（包括神经病理性疼痛、癌性疼痛和非恶性慢性疼痛）中的疗效和安全性。因此，齐考诺肽具有显著的临床前景。在当前阿片类药物相关问题仍然突出的重度疼痛管理背景下，齐考诺肽不仅提供有效镇痛，还避免了传统阿片类药物的主要限制（包括耐受性和依赖性），因此代表了镇痛武器库中的一个重要非阿片类药物选择。重要的是，齐考诺肽不结合阿片受体，与成瘾或耐受性无关。然而，由于其不能穿过血脑屏障，齐考诺肽必须通过鞘内给药，这限制了其实际应用。不良事件常见，主要为神经精神性质，包括头晕、恶心、眼球震颤、意识模糊、记忆障碍和共济失调，其发生率与初始剂量和滴定速率密切相关。此外，总体证据质量仍然低至中等，研究间存在显著异质性，长期安全性特征和联合治疗的价值尚未充分确定。
5.2. 海葵肽APETx2用于镇痛
APETx2是首个显示选择性靶向ASIC3的海洋肽毒素。自2004年从海葵Anthopleura elegantissima毒液中分离以来，APETx2因其独特的分子结构和靶点选择性而成为重要的药理学工具和有前景的镇痛候选物。APETx2是一种42氨基酸碱性肽，采用由三对二硫键稳定的三链反平行β-折叠结构。作为高选择性ASIC3抑制剂，它能快速可逆地抑制ASIC3介导的瞬时峰值电流、pH 7.0条件下的持续窗口电流以及碱诱导的人ASIC3电流，且其抑制效应不依赖pH。在常用有效浓度下，APETx2对ASIC1a、ASIC1b或ASIC2a无显著影响。仅在较高浓度时，它弱抑制其他离子通道（包括Na
V1.8、Na
V1.2和Na
V1.6），提示其镇痛作用可能涉及有限的多靶点成分。在动物模型中，APETx2在化学性疼痛、偏头痛和骨癌疼痛中表现出抗痛觉过敏或镇痛效应。作为非阿片类镇痛候选物，APETx2可能有助于避免阿片类药物相关的副作用（如成瘾和呼吸抑制），因此在神经病理性疼痛和癌性疼痛的治疗中具有前景。然而，其临床转化仍受到几个问题的制约，包括不确定的转化疗效、潜在的心血管和神经安全性问题、机制尚未完全阐明以及缺乏临床数据。
5.3. 河豚毒素（TTX）
河豚毒素（TTX）是一种强效的非肽类胍基神经毒素。它最初在河豚中被发现，但随后从多种与产TTX细菌相关的分类群中分离出来。TTX选择性阻断电压门控钠通道，在治疗剂量下对神经系统高表达的某些异构体（如Na
V1.6和Na
V1.7）显示出良好选择性，从而缓解包括神经病理性疼痛和癌性疼痛在内的慢性疼痛。重要的是，它不影响TTX耐受的心脏通道Na
V1.5，支持其良好的心脏安全性。在神经病理性疼痛模型中，TTX在多种啮齿动物系统中表现出强效镇痛效应，减轻了由外周神经损伤和化疗药物（如紫杉醇和奥沙利铂）诱导的机械性和热痛觉过敏。在带状疱疹后神经痛模型中，它剂量依赖性地抑制疼痛而不引起运动或呼吸不良反应。对于癌性疼痛，一项最新荟萃分析显示，每日两次给予30 μg TTX能显著增加平均疼痛强度至少改善30%的患者比例。它还能提供持续镇痛，一些研究报告了生活质量的改善和阿片类药物用量的减少。作为非阿片类镇痛候选物，TTX目前正在开发用于化疗诱导的神经病理性疼痛和癌性疼痛。然而，仍存在若干挑战，包括其高毒性、窄治疗指数、血脑屏障穿透性的不确定性、有限的长时期安全性数据、关于癌性疼痛的临床前研究不足以及现有临床试验样本量较小。
6. 靶向肿瘤神经微环境：海洋来源药物在癌症中的治疗应用
6.1. 靶向神经系统的海洋来源药物在癌性疼痛中的应用
疼痛是癌症患者最常见的症状之一。在不同癌症阶段，疼痛的平均患病率约为40%，在晚期阶段高达74%。即使在接受积极抗癌治疗的患者中，患病率仍然很高（24%–60%）。癌性疼痛的病因高度复杂，主要包括肿瘤直接压迫或神经浸润、骨转移引起的骨痛以及手术或放疗后的神经损伤。
6.1.1. 对顽固性持续性癌性疼痛的中央干预：在癌症晚期，患者经常忍受严重且持续的疼痛。长期使用阿片类镇痛药（如吗啡）极易导致耐受性和成瘾。因此，常规外周给药往往无法达到最佳疗效，需要直接在中央神经系统信号传导中进行临床干预。齐考诺肽是一种基于ω-芋螺毒素MVIIA合成的新型非阿片类镇痛药，是首个获批用于重度、顽固性慢性疼痛的海洋来源肽类镇痛药。与阿片类药物不同，齐考诺肽通过选择性阻断N型电压敏感钙通道，从而中断初级伤害性传入纤维的神经传递，产生强效镇痛效应。因此，它不引起耐受性或成瘾性。然而，由于其穿过血脑屏障的能力有限，齐考诺肽必须通过鞘内途径给药以实现最佳镇痛并减轻严重不良事件。这种脊髓给药使齐考诺肽能迅速达到最大局部浓度，促进快速起效。在针对难治性癌性疼痛和AIDS相关疼痛的随机对照临床试验中，鞘内注射齐考诺肽显著降低了患者的疼痛强度，疼痛强度视觉模拟量表（VASPI）的平均改善率高达53.1%，远优于安慰剂组（18.1%）。这些临床数据证实了靶向N型钙通道对缓解终末期癌性疼痛的有效性。此外，通过有效阻断来自外周的伤害性信号传递，这一策略为剖析外周神经元活动对癌性疼痛体验的贡献提供了有力工具。
6.1.2. 靶向异位放电和神经病理性癌性疼痛：神经病理性癌性疼痛源于肿瘤浸润、压迫或化疗药物诱导的神经损伤。其核心病理基础在于初级感觉神经元产生的自发性异位放电，临床表现为烧灼痛、电击样感觉和机械性超敏。在神经损伤或癌症等病理条件下，初级感觉神经元上某些TTX敏感钠通道（如Na
V1.3和Na
V1.7）过表达。具体而言，Na
V1.7的过表达导致兴奋性增加和异位放电，最终引起痛觉过敏。TTX通过特异性地结合并阻断这些钠通道，有效抑制外周神经系统异常电信号（异位放电）的产生和动作电位的传导，从而在源头上切断向中枢神经系统的伤害性信号传递。实验证据表明，皮下注射TTX能安全有效地缓解难治性中度至重度癌性疼痛，不良反应（如恶心、头晕或口周麻木）大多轻微且短暂。这突显了TTX作为一种新型非成瘾性癌性疼痛镇痛药的潜力。然而，虽然TTX因其血脑屏障（BBB）通透性差主要作用于外周神经系统，但临床观察到的轻微短暂中枢不良反应（如恶心、头晕）提示微量TTX仍可能穿过BBB或与缺乏紧密连接的室周器（如后区）相互作用。这表明全身给药TTX尽管前景广阔，但仍需仔细剂量滴定以平衡镇痛效果和中枢副作用。
6.1.3. 靶向肿瘤微环境酸中毒相关疼痛：由于Warburg效应，肿瘤微环境（TME）经常维持在显著酸性状态（pH 6.5–5.5）。质子（H
+）可以激活外周感觉神经纤维末梢上的酸敏感离子通道3（ASIC3），从而诱发疼痛。ASIC3是一种由酸激活的非选择性阳离子通道，已知在调节炎性疼痛和促进多种伴有骨痛的疾病中的伤害感受中发挥关键作用。APETx2是一种来自海葵的强效ASIC3拮抗剂，在临床前研究中已显示出优异的靶向疗效。在小鼠骨髓瘤模型中，单次局部注射选择性ASIC3拮抗剂APETx2显著且大幅度减少了骨髓瘤骨痛（MMBP）行为。与传统的阿片类药物不同，APETx2的镇痛效应不依赖于中枢神经系统抑制，而是直接作用于TME内。APETx2特异性结合并锁定初级感觉神经元上的ASIC3，在纳摩尔水平阻断这种持续内向阳离子电流，使传入神经纤维无法感知肿瘤分泌的酸性伤害性信号。
6.1.4. 靶向神经-癌症交互以缓解疼痛：神经系统不仅通过神经纤维支持肿瘤扩散，还通过神经递质调节肿瘤生长。在烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs）中，α9α10 nAChR亚型不仅参与外周和中枢神经系统的疼痛传递，而且在临床前模型中已被涉及多种癌症的发生、进展和转移。GeXIVA是一种靶向α9α10 nAChR的拮抗剂，在多种神经病理性疼痛模型（包括奥沙利铂和紫杉醇诱导的大鼠化疗诱导外周神经病理性疼痛（CIPN）模型）中表现出镇痛效应。此外，它以剂量依赖性方式显著抑制多种乳腺癌细胞系（如MDA-MB-231和MCF-7）的增殖。在小鼠异种移植瘤模型中，GeXIVA有效减小肿瘤体积和重量，提示其在疼痛缓解和肿瘤抑制方面的双重潜力。这些观察提出了一个有趣的可能性：GeXIVA可能在神经-肿瘤微环境中同时中断疼痛信号和肿瘤生长信号。
6.2. 靶向神经系统的海洋来源药物在癌症治疗中的应用
6.2.1. 靶向肿瘤药物递送：传统化疗药物（如紫杉醇、多柔比星）在临床应用中面临“双刃剑”困境：在杀死肿瘤细胞的同时，由于缺乏组织特异性，常引起严重的全身毒性，如骨髓抑制和化疗诱导外周神经病理性疼痛（CIPN）。通过靶向肿瘤表面受体实现精准药物递送可以极大减轻这些毒性副作用。α-芋螺毒素ImI是一种含有两对二硫键的12氨基酸肽，是α7-nAChR的天然配体，具有高选择性、特异性和效力。研究利用ImI功能化PEG-DSPE载药胶束（ImI-PMs）包裹紫杉醇，通过靶向识别α7-nAChR促进其更快速、更广泛地内化进入MCF-7细胞。在小鼠模型中，这种方法不仅显著增强了紫杉醇的杀伤肿瘤效能，还大大减轻了全身化疗毒性（如体重减轻和白细胞减少）。此外，经ImI修饰的负载多西他赛的纳米胶束能特异性穿透肺癌细胞膜，驱动药物在肺肿瘤病灶处精准高度积累。
6.2.2. 阻断神经源性营养信号：神经系统不仅充当癌性疼痛的传递者，而且是肿瘤微环境的组成部分。神经末梢释放的神经递质和离子通道的表达直接调节肿瘤增殖和转移。研究表明，肿瘤细胞可以释放经典神经递质乙酰胆碱（ACh）以诱导上皮-间充质转化（EMT）并促进肝内胆管癌转移。烟碱型乙酰胆碱受体（nAChRs，特别是α7和α9亚型）在乳腺癌、肺癌和胰腺癌中高表达。一旦被ACh激活，这些受体触发下游MAPK/ERK和PI3K/Akt信号级联反应，深刻诱导肿瘤细胞增殖并促进瘤内微血管生成，为肿瘤生长提供必要的血管支持。因此，抑制nAChRs以阻断神经源性信号并切断神经-肿瘤交互已成为抑制肿瘤增殖的新策略。GeXIVA不仅通过阻断EMT发挥显著的抗侵袭作用，还竞争性结合α9α10 nAChR，从而拮抗肿瘤细胞的胆碱能调节并抑制乳腺癌细胞增殖。同样，Pinnatoxin G作为一种海洋环亚胺毒素，作为癌细胞表面nAChRs的拮抗剂。通过拮抗nAChRs，Pinnatoxin G可能干扰支持肿瘤细胞存活的胆碱能信号通路。此外，它通过破坏细胞内Ca
2+稳态诱导caspase依赖性凋亡，从而对肿瘤发挥强效抗增殖效应。
6.3. 肿瘤微环境中神经-免疫相互作用的调节
神经系统与肿瘤微环境之间的动态交互已成为癌症转移研究的新前沿。由于固有的神经活性特性，海洋药物在干预这一复杂网络中具有独特优势。由于它们的神经活性特性，一些海洋来源化合物是研究肿瘤微环境中神经-免疫相互作用的有效工具。然而，证明直接调节神经-免疫-肿瘤交互的证据仍然有限。
6.3.1. 神经保护与神经浸润干预：化疗药物（如紫杉醇或奥沙利铂）引起外周神经纤维的毒性损伤。神经保护策略可以有效预防和加速化疗诱导外周神经病理性疼痛（CIPN）的恢复。岩藻多糖（Fucoidan）是一种广泛存在于褐藻中的经典海洋天然多糖，通过上调并激活巨噬细胞或许旺细胞中的Gas6/MerTK通路，消除外周神经系统中巨噬细胞介导的神经炎症并清除细胞碎片，从而保留神经纤维的结构完整性并有效缓解神经病理性疼痛。RgIA4是RgIA的工程化类似物，可以预防奥沙利铂诱导的外周神经病理性疼痛引起的神经病理性疼痛，并且对GABA
β受体无活性。RgIA4还能显著缩短紫杉醇诱导的大鼠机械性痛觉过敏持续时间，加速感觉神经功能恢复，并在治疗停止后长期维持这些效应。这些发现表明，RgIA4可能在临床前模型中促进外周神经功能恢复，尽管其潜在机制尚未完全阐明。此外，最近的研究发现，微藻代谢物不仅能通过抑制PI3K/Akt/mTOR等关键存活信号通路来抑制肿瘤增殖，还能增强神经营养支持并促进突触重塑，有效保护和修复受损神经元。
6.3.2. 神经炎症与免疫激活：肿瘤生长或化疗毒性引起的局部组织微环境损伤刺激外周感觉神经元释放神经源性炎症介质，其中最强烈的是神经肽和P物质。这些信号分子调节先天性和适应性免疫细胞的活性。激活的免疫网络反过来释放促炎细胞因子（如TNF-α、IL-1β），持续敏化外周伤害性神经末梢。研究证实，α9α10 nAChRs不仅在背根神经节（DRG）的感觉神经末梢上表达，还广泛分布于多种免疫细胞（如巨噬细胞和T细胞）表面。RgIA是一种靶向α9α10 nAChRs的海洋芋螺肽，能显著抑制结肠炎小鼠的局部巨噬细胞浸润并大幅减少促炎细胞因子的释放，从而有效逆转严重的肠黏膜损伤。此外，研究表明RgIA4的镇痛和神经保护效应不仅仅源于神经阻断，而是根本依赖于免疫系统（尤其是CD3
+ T细胞）的参与，因为RgIA4在神经损伤部位显著减少了免疫细胞浸润。
综上所述，海洋来源的神经活性化合物在临床前以及某些临床研究中已显示出有前景的镇痛、神经保护、免疫调节或抗肿瘤活性。然而，在大多数情况下，证据支持对神经、免疫或肿瘤各个组分的影响，而非直接证明双向神经-肿瘤交互。未来需要使用专门探究神经-肿瘤相互作用的机制模型的研究来建立因果关系。
7. 展望：呼吁跨学科合作靶向神经-肿瘤交互
神经系统与肿瘤微环境之间的动态交互已成为肿瘤治疗开发和癌性疼痛管理中的一个变革性新前沿。海洋天然产物以其固有的神经活性特性，为靶向和调节这一复杂调控网络提供了独特且无与伦比的优势。
7.1. 第一阶段：建立海洋天然产物库和高通量/高内涵筛选平台：尽管正在进行的临床前和临床研究已广泛探索了多种海洋代谢物的生物活性，但从海洋天然产物到临床应用的转化路径仍受到若干关键瓶颈的阻碍。其中最主要的是直接从海洋来源提取生物活性化合物的低产量和高昂成本。为了解决这一挑战，建立标准化、注释完善的海洋天然产物化合物库是一项紧迫且基础性的优先任务。利用自动化高通量和高内涵筛选平台能够从数万个海洋来源分子中快速识别出具有靶点特异性的生物活性化合物。这种方法不仅支持海洋生物资源的可持续利用，还有助于进行迭代的多靶点筛选活动。
7.2. 第二阶段：发现双功能和多功能的海洋来源治疗药物：海洋天然产物因其结构多样的骨架和独特的靶点特异性生物活性而获得广泛研究关注。值得注意的是，以芋螺毒素GeXIVA为例的双功能海洋来源药物能够实施双管齐下的治疗策略：同时破坏神经-肿瘤交互和缓解癌性疼痛。同样，如芋螺毒素RgIA4这样的多功能海洋分子兼具神经保护和免疫激活特性，在包括神经炎症管理和肿瘤免疫治疗在内的多个治疗领域具有显著的转化潜力。
7.3. 第三阶段：发展多样化的临床转化策略：强效、靶点选择性的海洋来源分子（如单甲基奥瑞他汀E, MMAE）已被验证为构建抗体-药物偶联物（ADCs）的细胞毒性载荷。除了这一成熟应用外，具有靶向镇痛和神经营养特性的海洋来源肽作为靶向部分，在开发肽-药物偶联物（PDCs）方面具有巨大前景。此外，可以利用多种前沿技术来推动海洋天然产物的临床转化。例如，生物正交激活策略可用于实现海洋来源生物活性分子的时空可控释放，前药工程技术可用于优化海洋代谢物的药代动力学和药效学特性。同时，鉴于海洋来源分子固有的神经靶向能力和高靶点亲和力，将其与超高分辨率成像技术（包括受激发射损耗（STED）显微镜和荧光寿命成像显微镜（FLIM））相结合，能够动态、高精度地捕获神经-肿瘤交互背后的信号事件。这种整合方法有望以前所未有的时空分辨率描绘神经-肿瘤相互作用。
7.4. 海洋天然产物药物发现与开发中的当前障碍：尽管海洋天然产物（MNPs）具有巨大的化学多样性和有前景的生物活性，但其转化为临床批准药物面临若干显著障碍。与陆生天然产物和合成化合物相比，海洋来源候选药物面临着独特的挑战，限制了其开发和临床转化。MNP通常具有高度复杂的多环结构和多个立体中心，使得化学合成极具挑战性且成本高昂，这一困难因海洋生物的巨大多样性而进一步加剧，使得难以推荐适用于提取、纯化和鉴定海洋肽的统一解决方案。此外，许多海洋来源生物活性分子表现出不利的药代动力学特性，包括低口服生物利用度和快速代谢。对于靶向中枢神经系统的适应症，许多MNP尽管具有强效的体外活性，但由于血脑屏障通透性差而无法在脑中达到治疗浓度。总之，这些因素阻碍了许多海洋天然产物的临床转化。需要新颖的制剂策略，如纳米颗粒封装或脂质递送系统，以提高其生物利用度。
7.5. 期望：总之，释放海洋天然产物靶向神经-肿瘤交互的全部治疗潜力无法通过孤立的科研工作实现。它需要跨越肿瘤学和神经科学的跨学科合作，以及化学生物学家、药理学家、海洋天然产物化学家和高通量筛选技术专家的综合贡献。只有通过这样协调一致的跨学科努力，我们才能实现海洋来源治疗药物的多样化且高效的临床转化，并最终开发出用于精准调节神经-肿瘤交互的变革性策略。
8. 文献检索与选择方法
鉴于这一跨学科领域的快速发展以及当前知识整合的缺乏，我们进行了叙述性综述，总结了海洋来源化合物作为神经-肿瘤交互调节剂的证据及其在癌性疼痛管理中的潜在应用。在四个主要电子数据库（PubMed/MEDLINE、Web of Science Core Collection、Scopus和Embase）中进行了全面文献检索。检索时间从各数据库建库至[2026年4月30日]，以捕获所有相关出版物。未应用语言限制。检索策略结合了医学主题词（MeSH）和自由文本关键词，针对每个数据库的语法进行了调整。核心检索词包括（1）海洋来源化合物、（2）神经-肿瘤交互、（3）相关机制的组合。纳入标准为：（1）研究类型：原创研究文章（体外细胞培养实验、体内动物研究、随机对照试验、队列研究）和高质量系统评价/荟萃分析；（2）研究内容：直接研究海洋来源化合物及其对神经-肿瘤交互的影响，或提供海洋化合物神经药理、镇痛或抗癌活性的相关机制见解；（3）发表状态：在同行评审期刊上发表；（4）可获得性：全文可访问。
