综述：铁死亡作为克服胃癌化疗耐药性的治疗脆弱性

《Pharmaceuticals》：Ferroptosis as a Therapeutic Vulnerability to Overcome Chemoresistance in Gastric Cancer

　　

胃癌（Gastric cancer, GC）仍然是全球癌症相关死亡的主要原因之一，治疗效果常常因化疗耐药性的出现而严重受限。铁死亡（Ferroptosis）是一种由致命性脂质过氧化（lipid peroxidation）驱动的、受调控的铁依赖性细胞死亡形式，是癌细胞主动逃避以生存的脆弱性。其失调越来越多地与包括胃癌（GC）在内的多种恶性肿瘤的治疗耐药性相关。胱氨酸-谷胱甘肽-GPX4抗氧化系统、铁代谢（iron metabolism）和脂质重塑（lipid remodeling）的失调使肿瘤细胞能够逃避铁死亡，但靶向铁死亡代表了一种有前景的策略，用于克服治疗耐药性并恢复对癌症治疗的敏感性。本综述讨论了铁死亡的分子调控、其对化疗耐药性的贡献，以及在癌症治疗中利用铁死亡的转化策略。

1. Introduction
胃癌（Gastric cancer, GC）是全球第五大常见癌症和第四大癌症死亡原因，治疗常受限于顺铂（cisplatin）等化疗药物的耐药性。顺铂通过形成DNA交联和诱导活性氧（reactive oxygen species, ROS）触发凋亡或非凋亡细胞死亡，但肿瘤细胞通过增强DNA修复、改变药物摄取/外排、抑制细胞死亡通路及激活抗氧化防御系统（如核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid 2-related factor 2, NRF2）通路）来产生耐药性。最新证据表明，铁死亡（Ferroptosis）抑制是铂类耐药的关键适应性机制，顺铂诱导的氧化应激可创造促铁死亡环境，而癌细胞通过激活SLC7A11-谷胱甘肽（GSH）-GPX4轴和NRF2介导的转录程序逃避铁死亡。铁死亡是一种铁依赖性、由脂质过氧化驱动的调节性细胞死亡形式，与凋亡或坏死性凋亡不同，其特征为铁依赖的脂质氢过氧化物积累、线粒体收缩、膜密度增加和嵴丢失。本文综述了铁死亡的分子调控、其在化疗耐药中的作用，以及针对胃癌（GC）治疗中靶向铁死亡的转化策略。

2. Drug Resistance in GC
化疗耐药可分为原发性（内在性）和继发性（获得性），可针对单一药物或多药耐药（multidrug resistance, MDR）。MDR涉及多种机制，包括药物灭活和外排增强、化疗损伤修复改善、促存活信号通路激活及细胞死亡程序破坏。药物外排中，P-糖蛋白（P-glycoprotein, P-gp）和谷胱甘肽S-转移酶（glutathione S-transferases, GSTs）的异常表达至关重要；此外，环氧化酶-2（cyclooxygenase-2, COX-2）可诱导P-gp表达，加剧耐药。

3. Molecular Mechanisms of Ferroptosis
3.1. Iron Metabolism and Lipid Peroxidation
铁通过Fenton反应催化ROS生成，促进脂质过氧化，驱动铁死亡。胃癌（GC）细胞呈现“铁成瘾”状态，通过上调转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1, TFR1）增加铁摄取，下调铁转运蛋白（ferroportin, FPN）限制铁外排，导致不稳定铁池（labile iron pool, LIP）扩大。铁蛋白通过铁蛋白自噬（ferritinophagy）释放Fe²⁺，进而催化Fenton反应产生羟基自由基，攻击膜上的多不饱和脂肪酸（polyunsaturated fatty acids, PUFAs），生成4-羟基壬烯醛（4-HNE）和丙二醛（MDA）。酶如酰基辅酶A合成酶长链家族成员4（acyl-CoA synthetase long-chain family member 4, ACSL4）和溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶3（lysophosphatidylcholine acyltransferase 3, LPCAT3）促进PUFA掺入膜磷脂，增加过氧化易感性。铁代谢紊乱使GC细胞对铁死亡易感。

3.2. Ferroptosis in GC
胃癌（GC）中铁代谢严重失调，肿瘤细胞通过上调TFR1增强铁摄取，下调FPN限制铁外排，并增加铁蛋白合成储存铁，同时通过铁蛋白自噬（NCOA4介导）释放Fe²⁺进入LIP。Fe²⁺催化Fenton反应产生羟基自由基，攻击膜PUFAs，引发脂质过氧化链式反应，产生4-HNE和MDA。当脂质过氧化超过GPX4系统的抗氧化能力时，触发铁死亡。药物如重楼皂苷I（Polyphyllin I）和Erastin可利用铁水平升高或抑制抗氧化防御诱导铁死亡，可能克服胃癌化疗耐药。

3.3. Antioxidant Defense Systems
铁死亡主要受抗氧化系统抑制，其中胱氨酸/谷氨酸反向转运体System X_c^?（由SLC7A11和SLC3A2组成）摄取胱氨酸用于合成谷胱甘肽（GSH），GSH作为辅因子供谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）还原磷脂氢过氧化物。胃癌中SLC7A11和GPX4过表达抑制铁死亡并降低化疗敏感性。旁路抗氧化系统包括铁死亡抑制蛋白1（ferroptosis suppressor protein 1, FSP1）-辅酶Q10（coenzyme Q10, coQ10）-NAD(P)H轴和线粒体二氢乳清酸脱氢酶（dihydroorotate dehydrogenase, DHODH），独立限制脂质过氧化。这些系统共存增加了治疗靶向的复杂性。

3.4. Transcriptional and Post-Translational Regulation
转录因子NRF2和STAT3通过上调SLC7A11和GPX4等抗氧化基因增强铁死亡抵抗。肿瘤抑制因子p53通过转录抑制SLC7A11以情境依赖性方式调节铁死亡。翻译后修饰中，去泛素酶如泛素醛结合蛋白1（OTUB1）稳定GPX4，在化疗应激下维持抗氧化能力，强化铁死亡抵抗。

4. Ferroptosis and Therapeutic Resistance in GC
4.1. Ferroptosis Suppression as a Core Mechanism of Chemotherapy Resistance
化疗耐药中，癌细胞通过强化抗氧化防御（如SLC7A11/GSH/GPX4轴）防止铁死亡执行。SLC7A11或GPX4高表达与胃癌患者铂类化疗反应差及预后不良相关。癌细胞还可利用替代胱氨酸转运体（如SLC7A9），遗传或药理抑制这些转运体能增加脂质ROS积累并恢复化疗敏感性。

4.2. Ferroptosis and Resistance to Targeted Therapies and Radiotherapy
放疗诱导铁依赖性氧化应激和脂质过氧化，与铁死亡内在关联。抗氧化能力增强或脂质代谢改变的胃癌细胞呈现低放射敏感性。铁死亡诱导剂在临床前模型中与放疗和靶向药物协同，放大脂质过氧化并克服适应性耐药。

4.3. Ferroptosis, EMT, and Metastatic Resistance
铁死亡抵抗与上皮-间充质转化（epithelial–mesenchymal transition, EMT）和转移能力密切相关。间充质样胃癌细胞显示铁螯合增强、脂质组成改变及铁死亡抑制因子表达升高，抵抗氧化应激和细胞死亡。天然化合物如薯蓣皂苷（dioscin）通过下调SLC7A11和GPX4逆转这些表型，诱导铁死亡并抑制迁移和侵袭，对抗日耐药性和转移进展。

5. Targeting Ferroptosis: Therapeutic Strategies
5.1. Ferroptosis Inducers: Erastin and RSL3
Erastin抑制System X_c^?，导致胱氨酸匮乏、GSH耗竭、GPX4失活和致死性脂质过氧化物积累。RSL3通过共价结合GPX4活性位点半胱氨酸硒直接抑制GPX4，独立于胱氨酸可用性诱导铁死亡。然而，NRF2驱动的抗氧化程序（包括上调FSP1和醛酮还原酶（aldo-keto reductases, AKRs），如AKR1B1）可介导适应性抵抗，靶向NRF2-AKR1B1轴可能增强铁死亡诱导剂敏感性。

5.2. Targeting Lipoxygenases to Suppress Ferroptosis
脂氧合酶（lipoxygenase, LOX）催化PUFA氧化促进脂质过氧化。维生素E及其代谢物α-生育酚氢醌作为自由基捕获抗氧化剂抑制LOX依赖性铁死亡。药理抑制剂如PD146176和zileuton展示了LOX调节的治疗潜力。

5.3. ACSL4 Inhibitors
ACSL4促进PUFA掺入膜，促进铁死亡。噻唑烷二酮类药物如罗格列酮和曲格列酮抑制ACSL4，抑制脂质过氧化，保护免受铁死亡相关组织损伤，在癌症治疗中具有重定位潜力。

5.4. Biomarker Development and Combination Approaches
SLC7A11、GPX4、ACSL4、LOXs表达水平和脂质过氧化特征可作为患者分层生物标志物。联合策略将铁死亡诱导剂与化疗、放疗或靶向药物结合可克服耐药并提高疗效。

6. Discussion
铁死亡的发现扩展了胃癌耐药模型，强调铁代谢、脂质重塑和氧化还原平衡在治疗压力下塑造肿瘤细胞命运中的核心作用。铁死亡抑制不仅赋予药物耐受，还通过维持GSH依赖性解毒系统和限制脂质过氧化促进肿瘤增殖和存活。铁死亡抵抗与EMT、干细胞特性和转移能力相关，但该关联在胃癌中尚不完全明确，主要基于临床前研究。铁代谢中不稳定铁池扩大增加氧化易损性，但癌细胞通过上调铁蛋白储存、NRF2驱动抗氧化和GPX4介导的脂质修复缓冲风险，铁作为驱动恶性和治疗弱点具有双重作用。脂质代谢重编程通过调节PUFA掺入、ACSL4活性和膜组成决定过氧化易感性。肿瘤微环境（TME）中的缺氧、炎症因子、营养竞争和与癌相关成纤维细胞及免疫细胞的代谢串扰影响细胞内氧化还原状态和铁分布，增加了复杂性。胃癌特异性临床前模型（如细胞系AGS、MKN45等）以及患者来源异种移植（PDX）和类器官模型支持铁死亡调节因子的作用。虽然临床前研究显示铁死亡诱导剂与常规治疗协同，但冗余抗氧化系统（如FSP1）和线粒体保护机制可补偿GPX4抑制，且全身诱导铁死亡可能对高铁转换的正常组织产生毒性。需基于生物标志物的患者分层、精准组合方案和多组学分析来开发个体化铁死亡治疗策略。未来需整合分子分型（如染色体不稳定（CIN）、基因组稳定（GS）、微卫星不稳定高（MSI-H）、EB病毒阳性（EBV））与铁死亡生物标志物，识别亚型特异性治疗机会。

7. Conclusions
铁死亡将胃癌的治疗耐药重构为以氧化还原适应和铁依赖性易感性为基础的代谢驱动过程。它不是孤立的死亡通路，而是整合代谢重编程、氧化应激耐受和肿瘤侵袭性的统一耐药网络。破坏该网络的治疗策略可平衡适应生存与不可逆氧化崩溃。未来的临床转化将依赖于生物标志物引导的患者选择和合理联合方案，以在肿瘤生态系统中选择性放大铁死亡压力。