钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）对慢性肾脏病患者贫血的影响：一项前后观察性分析

《Medical Sciences》：Effects of Sodium–Glucose Cotransporter-2 Inhibitors on Anemia in Patients with Chronic Kidney Disease: A Pre–Post Observational Analysis

　　

背景和目的：贫血是慢性肾脏病（CKD）的常见并发症，与生活质量下降、疾病进展加速和心血管风险增加相关。钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2is）已显示出显著的肾脏和心血管获益，临床试验报告了治疗期间血液学参数的改善。然而，关于SGLT2is对CKD患者血红蛋白（Hb）和铁代谢纵向影响的现实世界证据仍然有限。材料和方法：研究人员对2024年1月至2025年6月期间在塞尔维亚大学临床中心接受SGLT2is（恩格列净或达格列净）治疗的118例CKD 1-4期成年患者进行了前后分析。患者接受10 mg每日一次的任一药物，疗程18个月。在基线和18个月时评估Hb、铁蛋白、C反应蛋白（CRP）、白蛋白（Alb）、24小时蛋白尿（Prt）和估算肾小球滤过率（eGFR）。采用纳入CRP和Alb的残差化模型对铁蛋白的炎症和营养状态进行调整。使用重复测量广义线性模型（GLMs）分析两个时间点之间的变化。结果：在未调整分析中，平均Hb从基线的136.5 ± 17.9 g/L轻度增加至随访时的138.8 ± 18.9 g/L（p = 0.028），而中位铁蛋白从102.2 μg/L下降至89.9 μg/L（p = 0.011）。经CRP和Alb调整后，铁蛋白水平无显著变化（p = 0.752）。重复测量分析显示，时间对Hb或铁蛋白无显著纵向效应，且时间与SGLT2i类型之间无显著交互作用。基线eGFR、Prt、性别和基线铁蛋白显著影响纵向血液学轨迹。结论：SGLT2i治疗与18个月内Hb水平轻度升高相关，炎症状态保持稳定，且经炎症和营养因素调整后未观察到铁蛋白水平的显著降低。恩格列净和达格列净之间的纵向Hb和铁蛋白轨迹无显著差异，而基线肾功能、Prt、铁状态和性别显著影响血液学结局。尽管缺乏对照组限制了因果推断，但这些发现提示SGLT2is可能对CKD患者的贫血相关参数具有潜在的有利影响。

## 研究背景与问题提出

贫血是慢性肾脏病（CKD）最为常见的并发症之一，对该类患者的发病率和死亡率具有重要贡献。贫血的定义为血红蛋白（Hb）浓度<12 g/dL（<120 g/L），其通过引发疲劳、乏力、运动耐量下降及认知功能障碍等途径，显著降低患者生活质量，同时增加左室肥厚（LVH）和心力衰竭（HF）等心血管并发症风险。随着肾功能减退，贫血的发生率和严重程度逐步升高，这主要与促红细胞生成素（EPO）产生受损、慢性炎症状态及铁代谢紊乱有关。

钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂（SGLT2i）最初为2型糖尿病（T2DM）的治疗药物，后续研究证实其具有显著的肾脏和心血管保护作用。大型随机临床试验表明，无论射血分数和糖尿病状态如何，SGLT2i均可降低CKD进展风险、心血管死亡或心力衰竭住院风险，以及急性肾衰竭风险。除上述心肾获益外，临床试验还观察到SGLT2i可改善包括血红蛋白（Hb）和红细胞压积（Hct）在内的血液学参数。

关于SGLT2i影响红细胞生成和贫血的机制，研究人员提出了多种假说。SGLT2i诱导的糖尿和尿钠排泄可导致渗透性利尿，Hct的增加最初被认为源于容量收缩引起的血液浓缩。然而，若血液浓缩为主要机制，则应长期伴随肾功能恶化——正如长期使用利尿剂时所观察到的那样。但实际情况是，SGLT2i与肾功能的长期保护相关。现有证据一致表明，SGLT2i治疗启动伴随EPO水平升高、网织红细胞增多及红细胞总量扩增，提示其真正刺激红细胞生成而非单纯的血液浓缩。

尽管随机试验中SGLT2i对贫血相关参数的有益效应证据较为一致，但来自真实世界CKD患者的数据仍然有限，尤其缺乏针对不同SGLT2i药物间差异的比较研究。因此，本研究旨在评估真实临床环境中CKD 1-4期患者启动SGLT2i治疗后Hb和铁参数的纵向变化，并比较恩格列净与达格列净的效果差异。

## 关键技术方法

本研究为前瞻性前后观察性研究，样本来源于塞尔维亚大学临床中心（UCCS）电子病历系统。纳入2024年1月至2025年6月期间于该院肾脏病门诊就诊、符合KDIGO指南SGLT2i启动指征的118例CKD 1-4期成人患者。所有患者接受恩格列净或达格列净10 mg每日一次治疗18个月。主要研究技术包括：采用残差化模型校正炎症和营养状态对铁蛋白的影响——以C反应蛋白（CRP）和白蛋白（Alb）为变量构建方程，将观测铁蛋白值调整为校正后铁蛋白值；运用重复测量广义线性模型（GLM）分析Hb和铁蛋白的纵向变化，以时间（基线vs. 18个月）为被试内因素、SGLT2i类型（恩格列净vs. 达格列净）为被试间因素，并调整年龄、性别、基线eGFR、蛋白尿（Prt）、肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂（RAASi）使用及基线依赖变量等协变量。效应量以偏eta平方（η²）报告，采用Bonferroni法进行多重比较校正。

## 研究结果

### 基线特征与未调整分析结果

研究共纳入118例患者，中位年龄68岁，女性占52.5%，最常见原发肾脏病为高血压性肾病（38.1%）、T2DM（27.1%）和肾小球肾炎（22.0%）。71例（60.2%）接受恩格列净治疗，47例（39.8%）接受达格列净治疗。恩格列净组基线Hb（133.5 ± 16.2 vs. 140.9 ± 19.4 g/L, p = 0.028）和白蛋白（44 [41; 46] vs. 45 [43; 47] g/L, p = 0.046）均低于达格列净组。两组在铁蛋白、转铁蛋白饱和度（TSAT）和CRP水平方面无显著差异。未调整配对分析显示，18个月随访期间平均Hb从136.5 ± 17.9 g/L轻度升至138.8 ± 18.9 g/L（p = 0.028），中位铁蛋白从102.20 μg/L降至89.90 μg/L（p = 0.011），但经CRP和Alb调整后铁蛋白变化无统计学意义（p = 0.752）。CRP水平保持稳定，白蛋白轻度升高（p = 0.001）。

### 重复测量GLM分析结果

重复测量GLM分析显示，时间对铁蛋白（F = 0.006, p = 0.940, 偏η² < 0.01）和Hb（F = 1.34, p = 0.250, 偏η² = 0.012）均无显著总体效应。时间与SGLT2i类型之间无显著交互作用（铁蛋白：F = 0.001, p = 0.980；Hb：F = 3.26, p = 0.074），表明恩格列净与达格列净的纵向效应相当。SGLT2i类型对铁蛋白无显著组间效应，但Hb水平存在显著组间差异（F = 4.53, p = 0.036, 偏η² = 0.041），鉴于非随机化设计及基线不平衡，此结果需谨慎解读。

### 基线因素对血液学轨迹的影响

研究发现了多项显著的交互效应：时间与基线eGFR交互作用对Hb（F = 12.01, p = 0.001, 偏η² = 0.101）和铁蛋白（F = 4.03, p = 0.047, 偏η² = 0.036）均显著，表明基线肾功能影响参数变化幅度；时间与基线Prt交互作用对Hb（F = 5.26, p = 0.024, 偏η² = 0.047）和铁蛋白（F = 5.76, p = 0.018, 偏η² = 0.051）亦显著。此外，性别与铁蛋白（F = 12.02, p = 0.001）和Hb（F = 18.09, p < 0.001）均独立相关，基线铁蛋白显著调节纵向Hb变化（F = 4.04, p = 0.047）。TSAT随时间无显著变化，无时间×SGLT2i交互作用及组间差异。

### 敏感性分析

事后敏感性分析表明，研究具有80%的检验效能检测小至中等程度的交互效应（Cohen's f ≈ 0.13）。观察到的Hb和铁蛋白纵向变化效应量低于此阈值，提示任何未检出的效应可能临床意义有限，而非样本量不足导致的II类错误。

## 讨论与研究意义

本研究的核心发现在于：SGLT2i治疗18个月后，未调整分析显示Hb轻度升高，但重复测量模型经协变量调整后这一效应不再显著；铁蛋白的未调整下降经炎症和营养校正后也失去统计学意义；两种SGLT2i药物间无显著差异，而基线临床特征成为血液学轨迹的主要决定因素。

研究人员指出，缺乏非治疗对照组是本研究最重要的局限性，这排除了关于SGLT2i血液学效应的因果推断。观察到的变化可能反映治疗效应、疾病自然进展、伴随治疗变化及向均值回归的综合作用。尽管如此，基线eGFR、Prt、铁状态和性别的一致影响凸显了患者相关因素在塑造长期血液学结局中的重要性。

与既往随机临床试验相比，本研究的调整后前后分析未能显示Hb的显著独立时间效应。这种差异可能源于随机试验人群与真实世界CKD队列的区别——本研究纳入了原发肾脏病异质性大、肾功能变异广、基线铁状态不同的患者，这些因素均显著影响Hb轨迹。特别值得注意的是，基线eGFR和Prt与时间的显著交互作用表明，SGLT2i启动后的血液学轨迹受基础CKD严重程度调节。这一发现具有生物学合理性：降低的eGFR反映肾脏氧感知和EPO产生受损，而较高的Prt与全身炎症和铁代谢改变相关。SGLT2i可通过改善肾皮质氧合、调节缺氧诱导因子（HIF）通路刺激红细胞生成，因此更严重CKD或更高Prt患者可能表现出不同的血液学反应。

铁蛋白结果的分析需特别谨慎。作为急性期反应物的双重角色使得单纯铁蛋白水平难以准确反映铁储备状态。本研究采用McSorley等人提出的残差化方法，以CRP和Alb校正铁蛋白值，这是处理该问题的合理途径。调整后铁蛋白无显著 longitudinal 变化，提示未调整分析中观察到的下降可能反映炎症或营养状态改变，而非真实铁储备变化。

性别与Hb和铁蛋白的独立关联符合红细胞生成和铁代谢的已知生理学差异。基线铁蛋白对纵向Hb轨迹的显著调节作用，进一步支持基线铁状态作为红细胞生成反应决定因素的重要性。

研究期间肾功能改善（中位eGFR从37.5升至40.2 mL/min/1.73 m²，Prt显著下降）与SGLT2i的肾脏保护作用一致，但具体血液学参数的变化无法直接归因于SGLT2i本身。事后敏感性分析增强了研究结论的可靠性，即任何未检出的SGLT2i效应可能临床意义有限。

## 研究结论

在该CKD 1-4期患者队列中，SGLT2i治疗与18个月内Hb水平轻度升高相关（未调整分析），炎症状态保持稳定，经炎症和营养因素调整后未观察到铁蛋白水平的显著降低。恩格列净与达格列净治疗组的纵向Hb和铁蛋白轨迹无显著差异。基线肾功能、24小时蛋白尿、铁状态和性别显著影响血液学结局，提示CKD严重程度可能修饰SGLT2i治疗的血液学反应。尽管前瞻性设计有助于纵向变化的评估，但缺乏对照组和随机化限制了对因果关系的确定结论。然而，这些发现仍然提示SGLT2i可能对CKD患者的贫血相关参数具有潜在的有利影响。未来需要进行前瞻性对照研究以证实这些观察结果并阐明潜在机制。