《Metabolites》：TyG Index and Frailty as Composite Biomarkers of Cardiometabolic Risk and Mortality Across CKM Stages 0–3
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背景(Background)：心血管疾病(CVD)与死亡是心血管-肾脏-代谢(Cardiovascular-Kidney-Metabolic, CKM)综合征的常见结局。由甘油三酯-葡萄糖指数(triglyceride-glucose index, TyG)与
背景(Background)：心血管疾病(CVD)与死亡是心血管-肾脏-代谢(Cardiovascular-Kidney-Metabolic, CKM)综合征的常见结局。由甘油三酯-葡萄糖指数(triglyceride-glucose index, TyG)与衰弱指数(frailty index, FI)构成的TyG-FI(triglyceride-glucose-frailty index)综合反映代谢功能障碍与衰弱，其在CKM 0–3期人群中的作用尚未充分探讨。本研究旨在探讨TyG-FI与CKM 0–3期受试者新发复合终点事件的关联。方法(Methods)：研究数据来源于中国健康与养老追踪调查(CHARLS)与美国健康与退休研究(HRS)两个大型队列，纳入CKM 0–3期参与者。采用Cox比例风险模型评估TyG-FI与新发复合终点（新发CVD及全因死亡）的关系，应用样条函数探索非线性关联，并进行亚组分析及模型判别能力评估。结果(Results)：不同TyG-FI水平间复合终点发生率存在显著差异，较高四分位数呈剂量-反应关系升高风险，拐点分别为1.01(CHARLS)和2.29(HRS)。各亚组中关联一致，TyG-FI具中等判别力[时间依赖ROC曲线下面积(AUC)分别为0.714与0.744]。结论(Conclusions)：在CHARLS与HRS队列CKM 0–3期人群中，较高TyG-FI评分独立关联于新发复合终点风险升高且呈非线性关系；其具中等判别能力，可作为早期至中期CKM阶段风险分层的补充指标，但临床预测价值尚需进一步验证。
论文解读：TyG指数与衰弱指数复合指标(TyG-FI)在CKM综合征0–3期心肺代谢风险及死亡中的预测价值
一、研究背景与立项依据
根据2023年全球疾病负担(GBD)评估，全球心血管疾病(cardiovascular disease, CVD)患病人数已从1990年的2.71亿增至2023年的6.26亿，每年约造成1900万人死亡，占全球伤残调整寿命年(DALYs)的15.6%，预计到2030年相关社会经济负担将超1.044万亿美元。因此识别CVD及死亡的关键危险因素具重大公共卫生意义。美国心脏协会(AHA)近年提出心血管-肾脏-代谢(cardiovascular-kidney-metabolic, CKM)综合征框架，将CVD、肾功能障碍及代谢危险因素的相互作用整合分类为0–4期，其中CKM 0–3期主要表现为代谢功能障碍及亚临床器官损害，属潜在可逆且适合干预的阶段。此阶段中，代谢异常与生理功能衰退（衰弱）常先于临床心血管事件发生，二者协同可增高CVD与死亡风险。甘油三酯-葡萄糖指数(triglycergerate-glucose index, TyG)是简便的胰岛素抵抗(surrogate marker of insulin resistance)替代指标，升高与动脉粥样硬化、内皮功能障碍及CVD/死亡风险增加相关；衰弱指数(frailty index, FI)基于健康缺陷累积( deficit accumulation approach)量化多系统功能下降与生理储备降低，是中老年人不良预后（CVD、住院、全因死亡）的强预测因子。既往研究多单独使用TyG或FI，少有将代谢失调与生理储备下降整合评估。Zhao等人曾报道TyG-FI(triglyceride-glucose-frailty index, TyG×FI)与CVD及卒中的关联，但缺乏在AHA定义CKM 0–3期框架内的系统验证。本研究基于CHARLS(中国)与HRS(美国)前瞻性队列，评估TyG-FI与CKM 0–3期人群新发CVD合并全因死亡复合终点的关联、非线性特征、分期判别力及增量预测价值，探讨其作为早期CKM风险分层补充标志物的潜力。本文发表于《Metabolites》。
二、主要技术方法概述
研究人员基于中国健康与养老追踪调查(CHARLS, 2011年基线wave 1至2020年wave 5随访)与美国健康与退休研究(HRS, 2016年基线wave 13至2022年wave 16随访)两个大型社区队列，筛选CKM 0–3期≥45岁(CHARLS)/≥50岁(HRS)受试者。CKM分期依AHA指南判定；TyG按ln[TG(mg/dL)×空腹血糖FBG(mg/dL)/2]计算；FI依据Searle等标准缺陷累积法构建(CHARLS取30项、HRS取28项健康缺陷，取值0–1)；TyG-FI=TyG×FI。主要终点为新发CVD（医生诊断心脏病或卒中）与全因死亡之复合首次发生时间。按TyG-FI四分位数及连续变量分组，用Kaplan–Meier法(log-rank检验)比较累积发生率；Cox比例风险模型估算风险比(hazard ratio, HR)及95%置信区间(confidence interval, CI)，逐步校正人口学、生活方式及代谢协变量并经多重插补处理缺失值；限制性立方样条(restricted cubic spline, RCS)与分段Cox模型探索非线性及拐点；按年龄、性别、吸烟、饮酒、CKM分期做亚组森林图并检验交互作用；时间依赖ROC评估判别力，并与TyG、FI、TyG衍生指标及Framingham风险评分(Framingham Risk Score, FRS)比较；用净重新分类改善指数(net reclassification improvement, NRI)与综合判别改善指数(integrated discrimination improvement, IDI)评价增量价值；并行竞争风险模型、敏感性分析（排除首年事件、剔除CKM 0期、重构FI去除重叠疾病条目、中介分析等）验证稳健性。
三、研究结果
3.1. Baseline Characteristics（基线特征）
CHARLS最终纳入6902人(均龄59.55岁，女51.8%)，HRS纳入5244人(均龄68.16岁，女61.1%)。随访期间CHARLS发生复合终点2696例(39.1%)，HRS 1526例(29.1%)。按TyG-FI四分位(Q1–Q4)分组显示：较高TyG-FI组年龄偏大、独居比例高、轻体力活动多，高血压、糖尿病、血脂异常、慢性肾病(chronic kidney disease, CKD)、代谢综合征患病率更高；人体测量及实验室检查示腰围更大，收缩压、糖化血红蛋白(HbA1c)、空腹血糖、甘油三酯更高，高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)更低。两组队列基本特征趋势一致。
3.2. Association of TyG-FI with Incident Outcome in CKM Stages 0–3（TyG-FI与CKM 0–3期新发终点事件的关联）
Kaplan–Meier曲线显示TyG-FI四分位数越高累积发病率逐步升高(log-rank p＜0.001)。Cox模型：TyG-FI每升高1单位，CHARLS多因素校正HR=1.253(95% CI: 1.213–1.294)，HRS HR=1.240(p＜0.001)；以Q1为参照，CHARLS Q2–Q4校正HR分别为1.510、1.544、2.202，HRS分别为1.516、1.874、2.602，呈明显剂量-反应关系。RCS显示TyG-FI与终点呈非线性关联(总体及非线性p均＜0.001)，分段Cox确定CHARLS拐点为1.01——低于此值HR=2.23(1.65–3.01)，高于此值HR=1.21(1.17–1.26)；HRS拐点为2.29——低于此值HR=1.54(1.37–1.73)，高于此值HR=1.11(1.04–1.19)，提示低-中度TyG-FI对风险更敏感。单独分析CVD或全因死亡结果方向一致。
3.3. Subgroup Analyses（亚组分析）
绝大多数亚组中TyG-FI升高关联于更高风险。年龄与CKM分期存在显著交互作用(P for interaction＜0.05)：CHARLS各CKM期中均显著(最强在CKM 0期)，HRS在CKM 1–2期显著而CKM 3期未达统计学意义，提示TyG-FI在早期CKM阶段具更好风险识别作用。
3.4. Discriminatory Performance of TyG-FI for Incident Outcome（TyG-FI对新发终点的判别性能）
时间依赖ROC：CHARLS整体AUC=0.714(CKM 0–3期分别0.669、0.689、0.705、0.707)，HRS整体AUC=0.744(CKM 0–3期分别0.535、0.699、0.740、0.734)，属中等判别力。与TyG、FI、TyG-BMI、TyG-BRI、TyG-WWI、TyG-CVAI及FRS比较，TyG-FI AUC略高。加入TyG-FI后CHARLS IDI=0.021(95% CI: 0.014–0.028)，连续NRI=0.119(95% CI: 0.078–0.149)；HRS IDI=0.019(95% CI: 0.008–0.027)，连续NRI=0.148(95% CI: 0.107–0.185)，均p＜0.001，表明具少量但有意义之增量判别与重分类价值。多种敏感性分析(竞争风险、剔除首年事件、去CKM 0期、重构FI去除高血压/糖尿病/关节炎条目、排除中介变量等)结果保持稳健。
四、讨论与结论总结
研究人员指出TyG反映胰岛素抵抗相关动脉粥样硬化及慢性炎症通路，FI反映多系统缺陷累积与生理储备耗竭，二者相互关联——胰岛素抵抗可促进衰弱进展，衰弱通过炎症、肌少症(sarcopenia)、代谢稳态失衡放大CVD风险，因此TyG-FI整合了代谢失调与功能衰退双维度，比单纯TyG衍生指数更契合CKM综合征多维连续风险累积理念。研究发现在CKM 0–3期中TyG-FI独立正向关联复合终点，非线性阈值效应提示低于拐点时风险斜率更陡、超阈值后边际贡献减弱，强调早期识别与干预的重要性。亚组结果支持其在中青年(45–65岁)及早中期CKM(特别是0–2期)中风险分层价值更佳。AUC提示其为中等判别力，IDI与NRI显示有限但显著的增量价值，故当前宜视作现有风险评估体系之补充而非独立诊断工具或FRS替代物。局限性包括部分终点自报或代理报告可能低估事件、观察性设计无法确立因果、TyG-FI仅基线单次测量未考虑纵向变化、结论外推至＜45岁人群需谨慎、FI与CKM相关疾病概念存在轻微重叠残余。
结论(Conclusions)翻译：
在CHARLS与HRS队列CKM 0–3期参与者中，较高的TyG-FI评分与新发CVD及全因死亡复合终点风险增加独立相关，且存在非线性关系。TyG-FI可作为中老年早期至中期CKM人群探索性风险分层标志物；但鉴于观察性设计、部分终点依赖自报信息及研究对象限于≥45/50岁成人，其临床适用性尚需进一步验证。
