综述：用于眼部健康监测的智能隐形眼镜传感器：材料、制造与应用的研究进展

《Chemosensors》：Smart Contact Lens Sensors for Ocular Health Monitoring: Advances in Materials, Fabrication and Application

　　

智能隐形眼镜传感器将生化传感元件、柔性电子器件、供能模块与无线读出组件集成于光学透明的隐形眼镜平台上，从而实现对泪液来源生物标志物与眼部生理信号的无创且潜在连续分析。本综述聚焦于从隐形眼镜材料与制造方法，到传感机制、泪液生物标志物解读及临床部署的转化路径。研究人员综合梳理了基底工程、制造工艺、能量传输以及代表性传感策略方面的最新进展，涵盖眼内压、葡萄糖、电解质、pH、皮质醇、胆固醇和炎症性细胞因子等检测对象。该综述并未将这些系统视为彼此孤立的实例，而是从灵敏度、响应时间、供能/读出需求以及临床相关性等维度，对光学/比色法、电化学法、场效应晶体管（FET）、微流控法和无线谐振法进行了比较。最后，文章讨论了持续存在的障碍，包括生物相容性、界面稳定性、泪液样本变异性、校准、灭菌、监管验证、数据隐私，以及与商业隐形眼镜制造工艺的兼容性。

1. Introduction
文章首先将智能隐形眼镜置于可穿戴生物电子器件快速发展的背景下进行讨论。传统眼科疾病检测主要依赖眼压测量、角膜地形图和泪液生化分析等离散式临床检查，难以获得长期、连续的生理数据。然而，青光眼、干眼综合征及糖尿病等相关病理过程具有明显动态波动特征，单次或间歇测量容易遗漏关键信息。基于此，智能隐形眼镜通过在镜片基底上集成微型化生化传感器、无线通信模块和柔性电路，可在不影响正常视觉功能的条件下，实时监测眼内压、眼表温度、pH以及泪液中的葡萄糖、皮质醇和细胞因子等指标。文章指出，该技术不仅提高了数据时间分辨率，也为个体化医疗和远程健康管理提供了支撑。全文据此构建了一个从材料与制造、到传感原理、应用场景、再到临床转化瓶颈的系统性综述框架。

2. Materials and Fabrication Processes
本节围绕智能隐形眼镜作为传感平台的基底材料、制造工艺及供能设计展开，强调其核心目标是在保证光学透明性、结构稳定性、透氧性和佩戴舒适性的同时，实现与传感器和集成电路的兼容。

2.1. Materials and Manufacturing
在材料方面，文章回顾了从聚甲基丙烯酸甲酯（PMMA）到硅水凝胶、聚甲基丙烯酸羟乙酯（PHEMA）和聚乙烯醇（PVA）等基底材料的演化。PMMA虽具备优异透明性、弹性模量和耐久性，但因透氧性极低而导致角膜缺氧，已逐渐退出主流。硅水凝胶凭借硅氧烷键结构具有天然高透氧性和良好耐久性，成为软性隐形眼镜的主流材料，但其疏水性带来的表面润湿性差和较高模量引发眼部干涩与刺激，成为限制其进一步集成化应用的关键矛盾。为解决高透氧性与疏水性之间的冲突，研究工作主要集中于表面改性，如通过紫外（UV）诱导接枝2-甲基丙烯酰氧乙基磷酰胆碱（MPC）或聚乙二醇甲醚丙烯酸酯（PEGMA），以及利用γ射线预辐照接枝PVCL和PMAA，以提高亲水性、抗污染性和抗蛋白吸附能力。等离子体处理亦被视作商业化上改善润湿性的常用途径。

PHEMA与PVA则提供了替代性平台。PHEMA含水量较高、佩戴舒适，但其机械增强往往依赖交联剂如乙二醇二甲基丙烯酸酯（EGDMA），并可能牺牲部分透氧性，同时仍面临蛋白沉积和细菌黏附问题。PVA具备优异亲水性与生物相容性，且蛋白吸附较低、拉伸强度较高，但透氧性不足仍限制其应用。文章据此指出，理想基底材料的设计需在透氧性、润湿性、机械柔顺性、生物相容性和电子器件兼容性之间寻求平衡。

在制造方面，除车削法、旋铸法和注塑法等传统隐形眼镜工艺外，文章重点讨论了3D打印在智能隐形眼镜中的应用潜力。传统工艺在异质材料集成方面存在局限，而3D打印作为增材制造技术，能够在微尺度上实现结构精确控制，有助于嵌入微传感器、控制器和集成电路。与此同时，针对刚性芯片/传感器与柔软角膜曲率之间的模量失配问题，研究者通过超长银纳米纤维（AgNF）透明可拉伸电极、kirigami切纸结构等设计提升器件形变适应性。文章还强调，多层聚电解质自组装层、两性离子涂层及抗菌水凝胶等表面工程策略，对于抑制非特异性蛋白吸附、减少细菌生长并提高长期佩戴安全性至关重要。

2.2. Power Delivery Design
供能方式是智能隐形眼镜实现实际应用的关键约束之一。文章指出，早期研究多采用柔性导线连接外部电源为镜片内置元件供电，这种方案虽适于实验室开发，但会显著影响佩戴舒适性与日常使用。为摆脱有线连接限制，研究者提出了多种无线或自供能策略。例如，基于泪液和普鲁士蓝纳米复合材料的水系电池可利用泪液中的Na⁺和K⁺提供一定放电容量，为低功耗微处理器供能。更具代表性的方案是基于近场通信（NFC）的无线供能与数据传输，通过在镜片基底制备谐振线圈，实现无电池运行和足够带宽的数据读出。该类方法避免了导线带来的依从性问题，但仍受限于天线尺寸、曲率适配和焦耳热（Joule heating）效应。超声供能则被视作另一潜在路径，依托超小型压电换能器和200 kHz至1.2 MHz范围内的超声振荡器，凭借深穿透和低生物吸收特性展现出植入式医疗器件中的应用优势，但在智能隐形眼镜领域尚处探索阶段。

3. Applications
本节从泪液与眼部生理信号监测角度，系统梳理智能隐形眼镜在眼内压、葡萄糖、电解质与pH，以及多类生物标志物检测中的应用进展。文章强调，泪液天然存在于眼表，采集无需额外侵入操作，且含有代谢物、电解质、蛋白及炎症介质，因此是智能隐形眼镜最适合对接的体液介质之一。

3.1. IOP
眼内压（IOP）是青光眼诊断与治疗中的关键临床参数。围绕IOP监测，文章比较了多类不同技术路线。首先，为避免传统电子元件引起的机械失配和透氧性下降，无电子化可视化策略受到关注。基于可拉伸聚二甲基硅氧烷（PDMS）纳米柱阵列衍射光栅的光机械传感器可通过角膜和镜片微形变引起的栅距变化，实现衍射图样和反射颜色变化，从而进行光学读出。微流控方案则通过液体界面位移实现IOP信号放大，在被动集成设计中将细微应力变化转化为液体膨胀或收缩，再借助智能手机相机进行定量分析。双侧壁微流控结构进一步提升了灵敏度和线性度，但仍依赖外部图像处理与高分辨相机。

其次，基于微机电系统（MEMS）的半导体压力传感器为IOP检测提供了高精度与微型化能力。文章提及了光纤布拉格光栅、压阻应变传感器、单晶硅纳米膜以及Si-NR压力计等方案。这些器件可将IOP引起的角膜/镜片微形变转化为波长漂移或电阻变化。一体化温度补偿设计进一步改善了测量可靠性。为实现无线佩戴，研究者又引入NFC芯片、透明可拉伸天线、电容、电阻及三维液态金属互连等，实现电池无源化读出。另一方面，基于双电感-电容-电阻（LCR）谐振电路的无源无线方案，通过IOP诱导曲率变化导致线圈电感变化和谐振频率漂移，降低了对主动片上元件和复杂互连的依赖。

此外，文章还讨论了石墨烯纳米墙（GNWs）、Wheatstone电桥应变计、金字塔微结构介电弹性体平行板电容器、光子晶体和结构色传感器等新材料与新机制。比色与结构色方法尤其具有无外接电源、低成本和智能手机兼容等优势，但量化稳定性易受环境光、拍摄角度和虹膜颜色等因素影响。总体而言，IOP监测是当前智能隐形眼镜研究最成熟、技术路线最丰富的方向之一。

3.2. Glucose
泪液葡萄糖检测被视为糖尿病无创监测的重要候选路径。文章指出，尽管泪液葡萄糖与血糖之间存在相关性，但其作为独立诊断指标的可靠性仍存争议。围绕该问题，研究者开发了多类传感策略。石墨烯场效应晶体管（G-FET）因其优异电学特性被广泛应用，其中以pyrene-1-boronic acid（PBA）为识别层的无酶G-FET方案，可避免传统酶失活对特异性和稳定性的影响，并展现出较宽检测范围、较高灵敏度和较低检出限。表面增强拉曼散射（SERS）技术则通过银纳米线、丝素蛋白层和4-巯基苯硼酸等多层结构产生高密度“热点”，实现泪液葡萄糖的高灵敏检测。

水凝胶平台在该领域同样具有重要地位。文章介绍了基于纳米多孔水凝胶和金-铂双金属纳米催化剂的智能隐形眼镜，其通过葡萄糖氧化酶（GOD）催化的氧化还原反应实现快速灵敏的检测。电化学方法仍是经典主流路线，既包括利用GOD催化葡萄糖生成葡萄糖酸和H₂O₂、再在工作电极上测量氧化电流的安培型检测，也包括将该电流作为燃料电池输出用于自供能。部分系统还将葡萄糖监测与按需给药模块结合，实现诊疗一体化（theranostic）应用。除此之外，基于普鲁士蓝（PB）比色反应和基于苯硼酸功能化水凝胶光子微结构的光学检测，也为减少校准负担和提高可移植性提供了备选途径。文章特别强调，个体化滞后时间的引入有助于解释反射性流泪对泪糖动态的影响，并可能提升血糖预测精度。

3.3. Electrolytes and pH
泪液pH和电解质浓度与干眼等眼表疾病密切相关。文章指出，健康人群泪液pH约为7.4，而干眼患者可升高至7.9，并伴随Na⁺浓度升高。围绕此类分析需求，研究者将可穿戴比色传感器嵌入隐形眼镜中。天然花青素因其随氢离子浓度变化而发生结构转变，被用于构建生物相容性pH传感镜片。另一类代表性方法则利用邻苯二甲酸等探针构建荧光巩膜镜片，实现对pH及Na⁺、K⁺、Ca²⁺、Mg²⁺、Zn²⁺等多离子的定量检测。

文章还讨论了激光刻蚀微通道和纸基微流控系统在泪液渗透压与多分析物检测中的应用。通过在商业镜片上刻蚀中央环与分支通道，并在分支末端嵌入生物传感单元，可借助智能手机和算法完成比色读出。进一步地，将多重纸基微流控集成于镜片表面后，还能同时检测H⁺、蛋白、葡萄糖、亚硝酸盐和L-抗坏血酸。高分辨率3D打印和复制成型则被用于制备含微通道的PHEMA镜片，实现离子敏感染料比色pH检测与电化学钠离子传感的复合设计。文章认为，当前离子与pH检测仍主要局限于比色、荧光和光谱学读出，但鉴于G-FET在其他指标检测中的成功，未来其拓展至pH和离子传感具有可预见性。

3.4. Biomarkers
除葡萄糖外，文章综述了皮质醇、MMP-9、胆固醇及炎症性细胞因子等多种泪液生物标志物检测。皮质醇作为应激相关类固醇激素，其异常分泌与库欣病、心血管并发症、2型糖尿病和焦虑障碍等相关。基于石墨烯场效应晶体管的柔性智能隐形眼镜可集成透明天线和无线通信模块，并通过动物实验和人体初步试验证实其生物相容性与连续监测能力。

在眼表炎症监测中，基质金属蛋白酶-9（MMP-9）是具有代表性的标志物。文章介绍了两类路径：其一是将可被MMP-9切割的荧光肽与水凝胶网络偶联，通过酶促切割解除荧光淬灭，实现响应性读出；其二是采用MMP-9抗体修饰的石墨烯场效应晶体管，并结合AgNF透明电极、加热膜和NFC模块，实现无线检测与热疗控制一体化。SERS方案则通过肽功能化金纳米碗（AuNBs）识别MMP-9切割位点，实现高灵敏定量分析。

在代谢性疾病相关标志物方面，文章提及泪液游离胆固醇与血胆固醇之间的相关性，并介绍了基于胆固醇氧化酶的智能隐形眼镜，其通过蛇形可拉伸天线、电容器和NFC芯片实现无线供能与智能手机数据传输，用于高脂血症辅助诊断。对于疱疹性角膜炎（HSK），研究者通过逐层表面工程（layer-by-layer）构建兼具诊断和治疗功能的镜片，可检测白细胞介素-1α（IL-1α）并提供抗病毒活性。文章进一步指出，纳米褶皱石墨烯等界面工程策略有望在同一平台内融合场效应、电化学和光学多种信号转导机制，为多模态、微型化眼部生物传感提供重要设计原则。与此同时，作者特别提醒，对泪液生物标志物的诊断意义应保持审慎，因为其浓度易受眨眼、蒸发、反射性流泪、炎症、采样方式、昼夜节律和佩戴状态影响，未来应更多报告成对的泪液-血液或泪液-临床数据、采样条件及个体差异。

4. Challenges and Outlook
文章最后系统总结了智能隐形眼镜从实验室走向临床与商业化所面临的主要障碍。首先，在供能与数据传输方面，器件必须工作于超薄、柔软、透明且弯曲的眼表界面，有线供电明显不适于日常使用；而射频（RF）、磁共振、光伏和电感耦合等无线方案虽更合理，但仍受到天线尺寸、耦合效率、眼睑遮挡、线圈错位和焦耳热等限制。光学与比色读出对环境光、视角和运动伪影敏感，电化学传感则要求稳定低噪声电路与可靠无线链路，因此未来系统需在低功耗电路、稳定通信、温控、抗运动算法及便携式终端兼容性方面协同优化。

其次，在生物相容性与界面安全方面，传感器、电极、芯片和封装层嵌入后会使透氧性、含水量、润湿性、模量、曲率和厚度等传统镜片参数更难协调。角膜缺氧、干眼症状、局部应力集中及机械摩擦损伤均可能影响长期佩戴安全。泪液电解质、蛋白、脂质和黏蛋白还会造成腐蚀、生物污染和基线漂移，因此封装层既需阻止泄漏与分层，又必须维持柔性、透明性、透氧性及对目标分子的可及性。文章据此强调，需要建立更标准化的细胞毒性、刺激性、致敏性、可浸出物/可析出物及重复佩戴评价体系。

再次，在泪液样本特征与准确定量方面，单眼总泪量约仅7 μL，且实际可被镜片传感器接触到的样本更少，这对传感器灵敏度、抗干扰能力和信噪比提出了很高要求。泪液成分具有高度动态性，受环境刺激、炎症、药物、眨眼频率、昼夜节律及佩戴行为等多因素影响，某些系统性标志物与血液浓度之间还存在时间滞后或相关性较弱的问题。因此，文章提出未来研究不应停留于短期概念验证，而应重视长期校准稳定性、个体内/个体间差异、与临床金标准的比对，以及在目标患者群体中的大规模验证。多模态传感、参考通道、镜上校准、抗污染界面和机器学习辅助信号校正被认为是提升可靠性的潜在方向。

在展望部分，文章认为智能隐形眼镜是生物医学、微电子学与材料科学交叉融合的重要前沿技术。未来发展重点包括：优化NFC或RF能量传输效率并降低局部发热；探索基于泪液电解质或葡萄糖的生物燃料电池以及眨眼动能采集，实现自供能；开发兼具高透氧性、高润湿性和高弹性形变能力的柔性基底，并配合可拉伸电子器件和可靠薄膜封装提升长期生物相容性；通过新型纳米材料、酶放大与场增强机制提升低浓度样本检测灵敏度；采用多参数动态校准和个体化模型降低环境与个体差异带来的偏差。同时，灭菌、包装、储存、批次一致性、货架期稳定性、数据加密、隐私保护、知情同意、监管审批以及与现有隐形眼镜制造流程的兼容性，均将决定该技术能否真正从原型走向临床部署。文章最终指出，智能隐形眼镜的终极目标不仅是监测，更在于实现由诊断结果反馈控制的诊疗一体化，并进一步向增强现实等更广泛应用场景延伸。