《Diagnostics》：Development and Validation of a Novel Indicator for Differential Diagnosis of Clinically Significant Prostate Cancer Based on Comprehensive Hematological Testing
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目的：本研究旨在通过开展全面血液学检测，探索对临床显著性前列腺癌（csPCa）具有鉴别诊断意义的新型血液学指标，并构建一个新的鉴别指数（DI）（csPCa-DI），以提高csPCa的诊断准确性。方法：本研究纳入2014年11月至2025年5月期间北京清华长庚医
目的：本研究旨在通过开展全面血液学检测，探索对临床显著性前列腺癌（csPCa）具有鉴别诊断意义的新型血液学指标，并构建一个新的鉴别指数（DI）（csPCa-DI），以提高csPCa的诊断准确性。方法：本研究纳入2014年11月至2025年5月期间北京清华长庚医院收治的542例疑似前列腺癌患者。所有患者均接受了全血细胞计数、凝血功能检测、全面生化分析以及前列腺活检。根据活检结果，将患者分为csPCa组和非csPCa组。比较两组血液学指标的差异，采用多变量逻辑回归分析筛选csPCa的独立危险因素。基于凝血相关参数构建了两个评分系统（Fib-PLT评分和Fib-PLT-DD评分），并通过整合独立危险因素进一步建立了csPCa鉴别指数（csPCa-DI）。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估这些评分、csPCa-DI以及传统前列腺特异性抗原相关指标的诊断效能。在前列腺特异性抗原灰区（4–10 ng/mL）人群中进行分层验证。结果：多变量逻辑回归确定前列腺特异性抗原密度（PSAD）（OR = 18.063, 95% CI: 7.125–45.792, p < 0.001）、年龄（OR = 1.062, 95% CI: 1.024–1.102, p = 0.001）和Fib-PLT-DD评分（OR = 0.388, 95% CI: 0.251–0.599, p < 0.001）为csPCa的独立预测因子。基于独立预测因子的回归系数（β）权重，csPCa-DI公式为：csPCa-DI = 2.894 × PSAD + 0.060 × 年龄 ? 0.946 × Fib-PLT-DD评分（Fib-PLT-DD评分 = 0.672 × Fib + 0.008 × PLT ? 0.028 × DD）。在总体队列中，csPCa-DI诊断csPCa的ROC曲线下面积（AUC）为0.821（95% CI: 0.773–0.868, p < 0.001），高于总前列腺特异性抗原（tPSA）（0.701）和游离/总前列腺特异性抗原比值（f/t PSA）（0.727），略高于PSAD（0.797）。总体队列中csPCa-DI的最佳截断值为1.46分，敏感性为87.4%，特异性为61.8%。在前列腺特异性抗原灰区人群中，csPCa-DI表现出更优的诊断效能，AUC为0.736（95% CI: 0.634–0.838, p < 0.001），显著高于总前列腺特异性抗原（0.465）和游离/总前列腺特异性抗原比值（0.638），略高于PSAD（0.720）。在前列腺特异性抗原灰区，csPCa-DI截断值为0.92分时获得了96.0%的高敏感性（特异性=48.0%），有效减少漏诊，而截断值为1.46分时则平衡了敏感性（68.0%）和特异性（70.7%）。结论：通过整合PSAD、年龄以及基于β权重的凝血源性Fib-PLT-DD评分构建的新型csPCa-DI，对csPCa的诊断效能优于传统单一前列腺特异性抗原相关参数，尤其是在前列腺特异性抗原灰区，可为csPCa的筛查和鉴别诊断提供新的临床工具。本研究还阐明了局部凝血异常与csPCa之间的关联，为理解csPCa的病理机制提供了新视角。
论文解读
研究背景与问题：前列腺癌（PCa）是老年男性最常见的恶性肿瘤之一，是全球男性癌症相关死亡的第二大原因。临床显著性前列腺癌（csPCa）定义为Gleason评分≥7或国际泌尿病理学会（ISUP）分级分组≥2，因其固有的进展和转移潜能需要积极治疗干预，而与非临床显著性前列腺癌（non-csPCa）不同，后者可通过主动监测管理。早期准确鉴别csPCa对于改善患者预后、减少不必要的医疗干预以及减轻过度诊断和过度治疗带来的社会经济负担至关重要。当前常规临床实践中，多参数磁共振成像（mpMRI）通常与传统PSA相关指标联合用于PCa风险分层并指导活检决策。目前，总前列腺特异性抗原（tPSA）和游离/总PSA比值（f/t PSA）是最常用的csPCa临床筛查指标，但其诊断效能存在明显局限，尤其是在tPSA灰区（4–10 ng/mL），良恶性前列腺病变之间的生物标志物水平高度重叠。例如，灰区PCa发病率数据显示仅约25%的男性最终确诊为PCa，其中约半数携带临床显著性病变，导致超过80%的患者接受不必要的侵入性活检。因此，基于常规临床指标开发更准确可靠的诊断工具成为迫切临床需求。近年来，前列腺健康指数、4K评分小组以及新型液体活检特征等新兴生物标志物被提出以提高csPCa的诊断性能，但这些先进检测成本高昂且基层可及性差，限制了大规模人群筛查。此外，研究发现炎症因子和凝血指标与csPCa的发生发展密切相关，但既往多数研究仅关注单一或少数个体血液学标志物，未能系统全面地探索全套常规血液参数与csPCa的关联。鉴于这一研究空白，本研究旨在为计划接受前列腺活检的患者建立一种早期识别临床显著性前列腺癌的新型标志物，以协助临床医生制定局限性前列腺癌的活检策略。
研究人员开展的研究与结论：研究人员对542例疑似前列腺癌患者（2014年11月至2025年5月于北京清华长庚医院纳入）进行了全面血液学检测，包括全血细胞计数、凝血功能检测和全面生化分析，并依据前列腺活检病理结果将患者分为csPCa组（187例）和non-csPCa组（355例）。通过多变量逻辑回归筛选独立危险因素，基于凝血相关参数构建了Fib-PLT评分和Fib-PLT-DD评分，并整合PSAD、年龄和Fib-PLT-DD评分构建了csPCa鉴别指数（csPCa-DI）。采用受试者工作特征（ROC）曲线评估诊断效能，并在PSA灰区（4–10 ng/mL，204例患者）进行分层验证。研究得出主要结论：年龄、纤维蛋白原（Fib）、血小板计数（PLT）和PSAD是csPCa的独立危险因素；csPCa-DI在总体队列中AUC为0.821，优于传统PSA相关指标（tPSA AUC 0.701，f/t PSA比值 AUC 0.727），且略高于PSAD（AUC 0.797）；在PSA灰区中，csPCa-DI仍保持较好诊断效能（AUC 0.736），显著高于tPSA（AUC 0.465）和f/t PSA比值（AUC 0.638），略高于PSAD（AUC 0.720）。csPCa-DI的最佳截断值为1.46分（敏感性87.4%，特异性61.8%），在灰区中以0.92分截断值可实现96.0%的高敏感性。该研究阐明了局部凝血异常与csPCa的关联，为理解csPCa病理机制提供新视角，并为csPCa的筛查和鉴别诊断提供了新的临床工具。论文发表在《Diagnostics》。
主要关键技术方法：研究人员采用回顾性队列研究设计，纳入北京清华长庚医院2014年11月至2025年5月期间的542例疑似前列腺癌患者。关键方法包括：1）采用全自动血液分析仪（Sysmex XN-9000）、全自动凝血分析仪（Stago STA-R）和全自动生化分析仪（Roche Cobas 8000）进行血液学检测；PSA相关指标（tPSA、fPSA）通过化学发光免疫分析（Beckman Coulter DXI 800）检测，PSAD计算公式为tPSA除以前列腺体积（MRI椭圆体公式测量）。2）多变量逻辑回归分析用于筛选独立危险因素，基于β系数构建Fib-PLT评分、Fib-PLT-DD评分和csPCa-DI。3）ROC曲线评估诊断效能，并通过DeLong检验比较AUC、净重分类改善指数（NRI）和综合判别改善指数（IDI）量化增量预测能力，采用1000次Bootstrap重抽样进行内部验证。
研究结果：
3.1 两组基线特征：共542例患者，non-csPCa组355例，csPCa组187例。两组在年龄、白细胞、红细胞、血红蛋白、血细胞比容、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白、红细胞分布宽度-标准差、血小板计数、血小板压积、血小板分布宽度、嗜酸粒细胞百分比、Fib、D-二聚体、tPSA、fPSA、f/t PSA比值和PSAD方面存在显著差异（均p<0.05）。csPCa组年龄、红细胞分布宽度-标准差、血小板分布宽度、嗜酸粒细胞百分比、D-二聚体、tPSA、fPSA和PSAD更高，而白细胞、红细胞、血红蛋白、血细胞比容、平均红细胞体积、平均红细胞血红蛋白、血小板计数、血小板压积和f/t PSA比值更低。其他指标（如BMI、平均红细胞血红蛋白浓度、红细胞分布宽度-变异系数、平均血小板体积、血小板大型细胞比率、中性粒细胞计数、淋巴细胞计数等等）两组间无显著差异。图1展示了血小板、纤维蛋白原和D-二聚体在两组中的小提琴图分布差异。
3.2 csPCa危险因素的多变量逻辑回归分析：以csPCa为因变量，采用多步策略筛选变量。经单变量分析、现有临床证据评估、多重共线性诊断（方差膨胀因子VIF>5的变量被剔除）和正向逐步逻辑回归，最终纳入年龄、BMI、白细胞、白蛋白、Fib、PLT、D-二聚体和PSAD。建立两个回归模型：模型1包括年龄、BMI、白细胞、白蛋白、Fib、PLT和PSAD，结果显示年龄（β=0.061，OR=1.063）、Fib（β=-0.672，OR=0.511）、PLT（β=-0.008，OR=0.992）和PSAD（β=2.939，OR=18.892）为独立危险因素。模型2包括年龄、BMI、白细胞、白蛋白、D-二聚体、PLT和PSAD，结果显示年龄（β=0.057，OR=1.059）、PLT（β=-0.009，OR=0.992）和PSAD（β=2.638，OR=13.989）为独立危险因素，而D-二聚体不是独立危险因素（p=0.801）。
3.3 凝血相关评分系统的构建与诊断效能：基于Fib、PLT和D-二聚体的β系数构建了Fib-PLT评分和Fib-PLT-DD评分。当与年龄、BMI、白细胞、白蛋白和PSAD联合分析时，Fib-PLT评分（β=-0.956，OR=0.384）和Fib-PLT-DD评分（β=-0.946，OR=0.388）均为csPCa的独立危险因素。ROC曲线分析显示Fib-PLT评分AUC为0.595，Fib-PLT-DD评分AUC为0.602，说明两个评分系统对csPCa均有一定诊断效能。
3.4 csPCa-DI与PSA相关指标的诊断效能：在总体人群中，csPCa-DI的AUC最高（0.821），其次为PSAD（0.797）、f/t PSA比值（0.727）和tPSA（0.701）。csPCa-DI最佳截断值为1.46，敏感性87.4%，特异性61.8%，约登指数0.492。Bootstrap内部验证显示csPCa-DI回归系数稳定（95% Bootstrap置信区间0.690–1.382），Hosmer-Lemeshow检验显示模型校准良好（p=0.508）。DeLong检验证实csPCa-DI与PSAD的AUC差异有统计学意义（p=0.032），NRI=0.186（p<0.001），IDI=0.058（p=0.002），表明csPCa-DI相比PSAD显著改善了分类和判别性能。
3.5 在PSA灰区中的诊断效能验证：204例PSA在4–10 ng/mL灰区的患者中，38例为csPCa。csPCa-DI在该亚组中AUC为0.736（p<0.001）。当截断值设为0.92时，敏感性96.0%，特异性48.0%，适合初步筛查减少漏诊；当截断值调整为1.46时，特异性70.7%，敏感性68.0%，可用于进一步确认避免不必要活检。传统PSA指标中，PSAD的AUC为0.720（敏感性52.0%，特异性83.8%），f/t PSA比值的AUC为0.638（敏感性60.0%，特异性71.7%），而tPSA无显著诊断价值（AUC=0.465，p=0.586）。验证结果确认基于全面血液学指标的csPCa-DI在PSA灰区优于传统指标。
总结讨论与结论：讨论部分指出，本研究的创新在于全面系统的血液学指标筛查策略。与既往研究不同，本研究发现csPCa组Fib和PLT水平较低（而非升高），这可能与肿瘤微环境中凝血因子消耗及继发性纤溶有关。多变量逻辑回归证实年龄、PSAD为独立危险因素，而Fib和PLT降低与csPCa风险增加独立相关。构建的csPCa-DI在总体人群和灰区均表现出最佳诊断效能，且成本效益良好，所有指标均来自常规检查，无需额外费用。csPCa-DI可在mpMRI前后用于风险分层，符合2026年AUA/SUO指南推荐的多模式风险分层趋势。研究局限性包括单中心回顾性设计、样本量有限、未与现有列线图比较、未探索机制、未纳入mpMRI和基因组标志物、前列腺炎可能引起假阳性、未进行决策曲线分析、仅基于活检Gleason评分定义csPCa等。结论：全面血液学检测可能有助于识别csPCa相关血液学指标。年龄、Fib、PLT和PSAD是csPCa的独立危险因素。构建的Fib-PLT评分、Fib-PLT-DD评分和csPCa-DI对csPCa具有良好的诊断效能，csPCa-DI表现最佳，尤其是在PSA灰区。新型csPCa-DI可作为csPCa筛查和鉴别诊断的简便、无创补充指标，有助于促进早期诊断和优化患者预后。但作为仅基于单中心回顾性队列且无外部验证的新型标志物，其普适性有限，需要进一步多中心前瞻性研究验证其诊断性能和临床适用性。
