接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者中应用现代免疫学方法检测潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）——一项病例对照研究
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摘要：背景/目的：潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）是指在无活动性结核病临床表现的情况下，机体对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）抗原持续存在的免疫反应。现已证实，LTBI
摘要：背景/目的：潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）是指在无活动性结核病临床表现的情况下，机体对结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）抗原持续存在的免疫反应。现已证实，LTBI进展为活动性结核病与免疫失调直接相关，而免疫介导性疾病需接受免疫抑制剂治疗时常发生此类免疫失调。本研究旨在应用现代免疫诊断方法，在接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者中筛查LTBI。材料与方法：采用回顾性-前瞻性病例对照研究，分析接受免疫抑制剂治疗且无明确结核患者接触史的风湿病患者（n=44，主组）及健康人（n=51，对照组）的免疫学检测结果。两组均以女性为主（主组72.7%，对照组62.8%），患者组平均年龄49.1岁（95% CI [44.77;53.43]）。29.6%（13例）确诊类风湿关节炎，至少72.7%（32例）存在关节综合征；54.6%（24例）基础治疗采用生物制剂改良抗风湿药（biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, bDMARDs），15.9%（7例）采用常规合成改良抗风湿药（conventional synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, csDMARDs），其中71.43%（5例）在启动生物治疗前完成排除活动性结核的全面检查。所有受试者均行γ-干扰素释放试验（Interferon-Gamma Release Assay, IGRA；QuantiFERON-TB Gold）和/或重组结核抗原（Allergen Tuberculous Recombinant, ATR；Diaskintest?）皮试并动态评估。免疫学检测阳性者行胸部多层螺旋计算机断层扫描（Multislice Computed Tomography, MSCT）除外活动性结核。比较组间LTBI水平定义为免疫学检测阳性率（p<0.05为差异有统计学意义），采用Microsoft Excel 2019进行统计学处理。结果：主组免疫学检测阳性率为20.5%（9例，95% CI [8.54;32.37]），显著高于对照组5.8%（3例，95% CI [1.41;16.54]），组间差异有统计学意义（χ2=4.545，p=0.034）。ATR皮试动态评估第二次检测阳性率21.7%（5例，95% CI [4.88;38.60]），其中4例呈阳转；第三次检测阳性率33.33%（5例，95% CI [9.48;57.19]），虽高于前两次但差异无统计学意义；2例患者ATR结果由阴转阳。结论：接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者LTBI检出率20.5%，显著高于健康人（5.8%，p=0.034）；治疗期间阳性检测比例随时间上升（最高达33.3%），提示进展为活动性结核风险增加，需定期免疫学筛查。
本文解读对象为发表于《Diagnostics》的研究：Detection of Latent Tuberculosis Infection in Patients with Rheumatic Diseases Receiving Immunosuppressive Therapy Using Modern Immunodiagnostic Methods。
研究背景与立项依据
潜伏性结核感染（Latent Tuberculosis Infection, LTBI）指宿主感染结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis, MTB）后无活动性结核临床、影像学及细菌学证据，仅存持久免疫应答的状态，终身进展为活动性结核病风险约5%–10%，多发生于原发感染后5年内。免疫介导性风湿病本身存在免疫调节异常，加之治疗所用常规合成改良抗风湿药（conventional synthetic Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, csDMARDs）及生物制剂改良抗风湿药（biological Disease-Modifying Antirheumatic Drugs, bDMARDs，如TNF-α抑制剂、抗IL-6受体抗体、抗IL-17A抗体等）引起医源性免疫抑制，可显著升高LTBI再激活及进展为活动性结核风险，WHO已将其列为结核高危人群。尽管国际指南推荐启动免疫抑制剂前及治疗期间筛查LTBI，但俄罗斯等地区风湿病患者接受免疫抑制治疗时LTBI实际流行率及动态变化数据尚不充分，且BCG（Bacillus Calmette–Guérin，卡介苗）接种人群受传统PPD（Purified Protein Derivative，纯蛋白衍生物）皮试交叉反应干扰，需特异性更高的诊断手段。为此，研究人员开展此项病例对照研究，以现代免疫学方法——γ-干扰素释放试验（Interferon-Gamma Release Assay, IGRA；QuantiFERON-TB Gold）及含ESAT-6/CFP-10抗原、无BCG交叉反应的重组结核变应原皮试（Diaskintest?，俄版ATR/ATR sample）——评估接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者LTBI患病率并纵向观察其变化，为临床筛查策略提供依据。
主要关键技术方法概述
研究人员采用回顾性-前瞻性病例对照设计（2024–2026年），设研究组为接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者（n=44），对照组为无结核接触史及活动性病变的健康人（n=51）。纳入18–75岁风湿病患者，排除免疫缺陷、HIV、已知结核接触/现患/既往结核、妊娠等。采集人口学及临床资料（疾病类型、关节综合征、bDMARDs/csDMARDs用药情况）。所有受试者行胸部X线及免疫学检测：部分行IGRA（QuantiFERON-TB Gold，采血先于皮试），部分行重组结核变应原（Diaskintest?）皮试，少数联合两项；阳性者加做胸部多层螺旋CT（Multislice Computed Tomography, MSCT）排除活动性结核。亚组患者于基线、治疗后第二及第三次随访行纵向免疫学复测，定义阳转为阴→阳性转换或硬结显著增大。统计学采用Pearson χ2检验比较组间阳性率，计算95%置信区间（Confidence Interval, CI），p<0.05为差异有统计学意义，并做探索性年龄校正分析。
研究结果
3. Results（结果）
基线免疫学检测显示，风湿病免疫抑制治疗组LTBI（IGRA和/或重组变应原皮试阳性）检出率为20.5%（9/44，95% CI [8.54;32.37]），健康对照组为5.8%（3/51，95% CI [1.41;16.54]），组间差异有统计学意义（χ2=4.545，p=0.034）。纵向随访亚组中，第二次评估重组变应原皮试阳性率为21.7%（5/23，95% CI [4.88;38.60]），其中80%（4例）为阴转阳、20%（1例）持续阳性；第三次评估阳性率升至33.3%（5/15，95% CI [9.48;57.19]），其中40%为新出现阳转、40%第二次已阳性、20%三次均阳性，但各时间点差异均无统计学意义（p>0.05）。提示随免疫抑制剂使用时长延长，LTBI检出比例呈上升趋势。研究中1例接受tocilizumab（托珠单抗，抗IL-6R）治疗的青少年类风湿关节炎患者基线免疫学筛查阴性，随访期间阳转后发展为空洞性肺结核，印证动态监测价值。
讨论与结论总结
讨论部分指出，本组风湿病患者LTBI患病率20.5%显著高于健康对照，与Slovakia报道的生物治疗期LTBI检出率21.7%（Malinová等2021）相近，佐证免疫抑制剂治疗人群LTBI高发。不同IGRA与皮试方法存在不一致性（符合率73%–75%），单一方法可能漏诊，联合或序贯检测具合理性；俄制Diaskintest?因含ESAT-6与CFP-10抗原、不含BCG株抗原，特异度高（90%–100%）、无BCG接种交叉反应，适合BCG广泛接种人群。纵向监测发现部分患者在免疫抑制过程中发生免疫学阳转甚至进展为活动性结核，强调启动bDMARDs前及治疗期间定期（每6–12月）行LTBI免疫学复查的必要性，并提倡风湿科与结核专科多学科协作管理。局限性含样本量偏小（尤纵向亚组）、无微生物学确诊LTBI、未完全控制BCG接种史与环境暴露混杂因素。
结论（翻译）
经IGRA及Diaskintest?为基础的免疫学检测，接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者LTBI患病率为20.5%，显著高于健康个体（5.8%）。纵向评估显示第二次与第三次检测LTBI患病率分别升至21.7%与33.3%，虽未达统计学显著性，但表明随免疫抑制治疗时间延长LTBI检出比例增加。这些发现提示，对接受免疫抑制剂治疗的风湿病患者定期行基于免疫学检测的LTBI筛查，可及时发现潜伏感染并优化临床管理策略。
