《Diagnostics》：Quadrant-Specific Retinal Nerve Fiber Layer Thinning in Hydroxychloroquine Retinal Toxicity: A Controlled OCT-Based Structural and Exposure Analysis in Systemic Lupus Erythematosus
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背景：羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）广泛用于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的治疗，但累积暴露可能导致进行性视网膜毒性。能够识别亚临床损伤的结构性生物标志物目前仍未得到充分界定。
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背景：羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）广泛用于系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）的治疗，但累积暴露可能导致进行性视网膜毒性。能够识别亚临床损伤的结构性生物标志物目前仍未得到充分界定。
方法：本横断面对照研究纳入60例接受HCQ治疗≥5年的女性SLE患者，其中22例存在临床可检出的黄斑病变，38例无临床可检出的黄斑病变，另纳入30名健康对照。所有受试者均接受综合眼科评估，包括频谱域相干光层析成像（spectral-domain optical coherence tomography，SD-OCT）。研究人员分析了视盘周围视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）及黄斑厚度参数，并采用Logistic回归与受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）分析评估暴露相关风险。
结果：存在临床可检出黄斑病变的患者，其上象限与颞象限RNFL较无临床可检出黄斑病变患者及健康对照显著变薄（p ≤ 0.021）。无眼底镜可见改变的患者已可检测到下象限变薄，提示存在亚临床神经轴突受累。黄斑旁中心区变薄仅见于临床可检出黄斑病变组（p = 0.041）。累积剂量>1000 g是毒性的独立预测因素（OR 3.84；95% CI 1.72–8.56）。联合结构–暴露模型显示出较强的判别能力（AUC 0.89）。
结论：在缺乏临床可见视网膜异常所见的情况下，OCT上可能已可检出HCQ相关的视网膜结构改变。研究结果支持HCQ相关视网膜损伤存在与剂量相关的结构连续谱概念，累及内层视网膜神经轴突参数及黄斑旁中心区改变。然而，横断面研究设计无法判定内层视网膜与外层视网膜改变的时间先后顺序。在这些发现能够用于修订当前筛查策略之前，仍需开展结合内层与外层视网膜分层分析的进一步纵向研究。
该文发表于《Diagnostics》，聚焦系统性红斑狼疮（systemic lupus erythematosus，SLE）患者长期使用羟氯喹（Hydroxychloroquine，HCQ）后出现的视网膜结构损伤问题。HCQ是SLE维持治疗中的基础性免疫调节药物，能够降低疾病活动度、减少复发并改善长期生存，因此在临床中常需长期持续应用。然而，随着用药时间延长和累积暴露增加，HCQ相关视网膜毒性逐渐成为重要并发症。该类损伤早期往往缺乏症状，待临床明确表现时，视网膜损害可能已不可逆，因此建立更早期、更客观的筛查与风险分层指标具有重要临床意义。
既往对HCQ视网膜病变的经典认识主要集中于黄斑旁中心区感光细胞与视网膜色素上皮（retinal pigment epithelium，RPE）损伤，后期可进展为典型“牛眼样黄斑病变”。当前筛查策略亦主要围绕黄斑结构与功能改变展开。但随着高分辨率眼底成像技术的发展，越来越多证据提示，HCQ毒性可能并非仅累及外层视网膜，内层视网膜尤其是视盘周围视网膜神经纤维层（retinal nerve fiber layer，RNFL）也可能在临床可见黄斑病变出现前即发生可测量的神经轴突结构异常。正因为这种早期、亚临床、层次特异性的结构改变尚未被充分界定，研究人员开展了本研究，试图明确象限特异性RNFL变薄是否可以作为HCQ相关视网膜毒性的早期结构性生物标志物，并进一步探索其与药物暴露指标之间的关系。
研究人员采用横断面对照设计，纳入60例接受HCQ治疗至少5年的女性SLE患者，并根据多模态评估结果分为临床可检出黄斑病变组22例与无临床可检出黄斑病变组38例，同时设置30名年龄可比的健康对照。研究显示，HCQ相关视网膜损伤并非单一终末表现，而是可能形成一个与累积暴露相关的结构连续谱：在临床可见毒性阶段，患者已表现出更明确的上象限和颞象限RNFL变薄以及黄斑旁中心区变薄；而在尚无临床可见毒性的阶段，下象限RNFL已出现变薄，提示亚临床神经轴突受累可能早于或至少可独立于典型黄斑病变而被检出。研究还发现，累积剂量>1000 g是毒性的独立预测因素，联合结构参数与暴露指标可形成较好的风险判别模型。该研究的重要意义在于，为HCQ长期用药患者的结构性监测提供了新的内层视网膜证据，提示RNFL尤其是象限特异性分析可能为现有筛查体系的补充参数。
方法概括：研究为单中心横断面对照研究，样本来源于接受长期HCQ治疗的女性SLE患者及健康对照。所有受试者均完成最佳矫正视力、眼压、裂隙灯、散瞳眼底检查、眼底自发荧光、10°自动视野以及频谱域相干光层析成像（SD-OCT）检查。OCT采用Cirrus HD-OCT，获取视盘周围RNFL全局及四象限厚度，以及黄斑中央凹、旁中心区和周边中心区厚度。研究以单眼入组，使用Shapiro–Wilk检验、单因素方差分析、Welch’s t检验、多因素Logistic回归及ROC分析评估结构差异与暴露风险；药物暴露指标包括日剂量、按体重校正剂量、治疗时长和累积剂量。
在结果部分，论文首先报告了基线特征。临床可检出黄斑病变患者较无临床可检出黄斑病变患者具有更长的HCQ治疗时间和更高的累积暴露量，这为暴露依赖性的结构损伤提供了基本背景支持。
在“3.1. RNFL Analysis”部分，研究人员通过视盘周围RNFL定量分析发现，临床可检出黄斑病变组在上象限和颞象限RNFL厚度方面较无临床可检出黄斑病变组及健康对照显著降低，提示这些象限可能是较明确毒性阶段的主要受累区域。与此同时，无临床可检出黄斑病变组即便在常规眼底检查未见明显异常的情况下，也已表现出下象限RNFL变薄，说明内层视网膜神经轴突改变可在临床显性毒性之前出现。全局RNFL厚度在临床可检出黄斑病变组亦显著下降，进一步证明当毒性达到临床可识别阶段时，神经纤维层损伤已具有更广泛性。鼻侧RNFL差异未达到统计学显著性，提示不同象限对HCQ毒性的易损性并不一致。文中还给出效应量信息：与健康对照相比，临床可检出黄斑病变组全局RNFL平均下降11.1 μm，相对降低约11.3%，进一步强化了其结构学意义。
在“3.2. Macular Analysis”部分，研究人员分析了黄斑厚度参数。结果显示，中央凹厚度在各组之间保持相对稳定，说明中央凹本身并非本研究中最敏感的结构指标。与之相对，黄斑旁中心区厚度仅在临床可检出黄斑病变组出现显著下降，这与HCQ视网膜毒性的经典黄斑旁中心区易损模式一致。周边中心区厚度变化未达到统计学显著性。该结果表明，在明确毒性阶段，外层或整体黄斑结构损伤更集中体现在黄斑旁中心区，而中央凹保留的现象与传统病理模式相吻合。研究给出的均值差和95%置信区间显示，临床可检出黄斑病变组在全局RNFL、下象限RNFL、颞象限RNFL以及黄斑旁中心区厚度方面均存在可测量的结构性变薄，且置信区间支持这一差异具有统计稳健性。
在“3.3. Risk Modeling”部分，研究人员将OCT结构指标与药物暴露变量结合，构建了毒性风险评估模型。结果显示，HCQ累积剂量>1000 g是独立毒性预测因子，其比值比（OR）为3.84，95%置信区间为1.72–8.56，表明高累积暴露显著增加视网膜毒性风险。此外，联合结构–暴露模型的曲线下面积（AUC）达到0.89，说明将客观结构成像与用药暴露信息整合后，能够较好地区分毒性风险高低。这一发现强调，仅凭单一临床观察或功能检查可能不足以实现最佳风险识别，而结构参数与暴露信息的综合评估更具临床应用潜力。
在讨论部分，作者围绕HCQ相关视网膜损伤的“结构连续谱”概念展开解释。研究人员认为，本研究的多模态对照结果支持HCQ所致视网膜损伤具有剂量依赖性，并且这种损伤既可见于临床显性毒性患者，也可在尚无临床可见改变的患者中通过SD-OCT捕捉到。文中所举的示例病例进一步展示了这一点：即使整体黄斑结构看似保存，仍可在节细胞-内丛状层（ganglion cell–inner plexiform layer，GCL–IPL）和局灶性RNFL时钟位分析中发现局部异常，提示局灶性、层特异性的神经轴突改变可能早于明显黄斑结构破坏而存在。不过作者同时强调，该示例仅具说明性，不代表队列整体水平。
作者进一步指出，颞侧RNFL易损性可能与乳头黄斑束（papillomacular bundle）早期受累有关，而无临床可见毒性患者中出现的下象限RNFL变薄，则提示神经轴突异常可能与RPE/感光细胞损伤并行存在，或在其尚未被常规临床检查识别时就已出现。黄斑指标方面，中央凹保留而黄斑旁中心区变薄的模式，仍然与经典HCQ毒性认识保持一致。因此，本研究并非否定外层视网膜生物标志物的重要性，而是提示除传统黄斑外层改变外，内层视网膜参数同样可能提供补充性早期信息。
对于研究的临床价值，作者认为，象限特异性RNFL评估可能在长期随访中为HCQ用药患者提供额外的结构信息，尤其在累积剂量升高者中，有助于更全面地进行风险分层。结合累积剂量阈值>1000 g这一独立危险因素，定量OCT参数与暴露变量的整合可增强对潜在毒性的识别能力。然而，作者明确指出，由于本研究为横断面设计，无法确定内层视网膜神经轴突改变与外层黄斑改变的先后顺序，因此尚不能据此直接修改当前筛查指南。现有指南仍应以黄斑结构和功能评估为核心，而RNFL参数是否具有独立预测价值，仍需更大样本、前瞻性、纵向随访以及内外层分层分析研究进一步验证。
论文亦坦诚讨论了局限性。首先，横断面设计限制了对病变进展和时间顺序的判断。其次，毒性病例数相对有限，可能约束多变量模型的稳定性。再次，研究对象均为女性，虽符合SLE流行病学特征，但影响普遍外推性。另有功能学检查手段如多焦视网膜电图或OCT血管成像未纳入，因而结构—功能对应关系尚不完整。研究还指出，选择受累更重眼纳入分析可能引入一定选择偏倚，且OCT图像复核未实施正式盲法，存在评估偏倚可能。此外，组间年龄差异可能对RNFL和黄斑厚度产生混杂影响，研究未进行年龄校正分析。尽管如此，对照设计、不同毒性阶段患者的纳入以及健康对照的设置，仍使该研究能够较系统地描绘HCQ相关视网膜结构改变的分层特征。
研究结论部分可译为：总之，基于OCT的对照性结构分析显示，在接受HCQ治疗的SLE患者中，视盘周围RNFL变薄和黄斑旁中心区改变呈现与累积暴露相关的特异模式。即使在无临床可检出毒性的情况下，也可检测到象限特异性RNFL变化，这支持HCQ相关视网膜损伤存在剂量依赖性的结构连续谱。上述结果提示，象限特异性RNFL分析可作为与HCQ相关亚临床视网膜受累有关的补充性结构参数。将OCT定量指标与累积剂量评估整合，可能提升长期HCQ治疗中的结构表征与风险分层能力。然而，基于当前横断面数据，尚无法确定内层视网膜神经轴突改变与外层黄斑改变的相对时间顺序。未来仍需开展结合内层与外层视网膜分层分析的纵向研究，以判定这些生物标志物的预测价值，并评估其是否应影响未来筛查策略。
