《Diagnostics》：Long-Term Cognitive Impairment After CAR-T Therapy Versus Autologous Stem Cell Transplantation: A Propensity Score-Matched Cohort Study
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背景/目的：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已改变了复发或难治性血液恶性肿瘤的预后，但长期认知结局仍知之甚少。研究人员比较了CAR-T疗法与自体干细胞移植（ASCT）后认知障碍及其相关神经系统并发症的发生率和时间进程。方法：这项回顾性、倾向评分匹配队列研究
背景/目的：嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已改变了复发或难治性血液恶性肿瘤的预后，但长期认知结局仍知之甚少。研究人员比较了CAR-T疗法与自体干细胞移植（ASCT）后认知障碍及其相关神经系统并发症的发生率和时间进程。方法：这项回顾性、倾向评分匹配队列研究利用了TriNetX美国协作网络（2014年1月至2025年4月）。为确保同期比较，ASCT受试者被限制为索引日期在2017年8月及之后。CAR-T受试者与ASCT受试者按1:1比例匹配人口学特征、疾病、合并症、既往及伴随治疗以及实验室参数。主要终点是根据ICD-10代码定义的认知障碍发生时间。结果：在比较3067例CAR-T患者（中位随访634天）与3067例ASCT患者（中位随访713天）后，CAR-T受试者的认知障碍风险更高（HR 1.58；95% CI 1.39–1.80；p < 0.001）。由于风险不成比例（Schoenfeld p < 0.001），差异也以限制性平均生存时间（RMST）表示：CAR-T受试者在1年和2年分别减少约25天和53天无认知障碍时间（均p < 0.001）。风险在30天时最高（HR 4.22；95% CI 3.23–5.53），但在排除急性免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）窗口的30天和90天控制分析中仍升高（HR分别为1.30和1.25；均p < 0.05）。神经系统功能障碍，特别是脑病（HR 2.04；95% CI 1.73–2.40），在CAR-T后更常见。相反，CAR-T与继发性急性髓系白血病风险降低相关（HR 0.46；95% CI 0.38–0.55；p < 0.001）。结论：CAR-T疗法与认知障碍风险升高相关，且这种风险持续超出急性期。由于这些是观察性、基于编码的数据，应将其解释为关联而非特定机制的证据，并且它们强调了需要知情同意讨论、长期神经认知监测以及神经保护策略的开发。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法已显著改善复发或难治性血液恶性肿瘤患者的预后，但其长期认知影响尚未明确。相比之下，自体干细胞移植（ASCT）虽已知伴随认知功能障碍等长期并发症，然而两种疗法在认知结局上的系统比较仍欠缺。为填补这一空白，研究人员利用TriNetX美国协作网络（包含超过100家医疗机构的匿名电子病历）开展了一项回顾性倾向评分匹配队列研究，旨在比较CAR-T与ASCT后认知障碍的发生率、时间进程及相关神经系统并发症。该研究纳入了2014年1月至2025年4月的数据，最终将3067例CAR-T受试者与3067例ASCT受试者成功匹配。主要结论为：CAR-T疗法与更高的长期认知障碍风险相关，该风险在急性期后仍持续存在，且伴随更频繁的神经系统功能障碍（尤其是脑病），但继发性急性髓系白血病风险降低。该论文发表在《Diagnostics》期刊。
主要关键的技术方法包括：（1）利用TriNetX US Collaborative Network作为数据源，该网络包含来自美国超过100家医疗机构的电子健康记录；（2）采用倾向评分匹配（PSM）实现1:1匹配，协变量涵盖人口学特征、诊断、合并症、既往及伴随治疗、实验室参数（如乳酸脱氢酶分层为≤250、251–500、≥500 U/L）；（3）主要结局基于ICD-10代码定义的复合认知障碍，次要结局包括神经系统功能障碍、情绪障碍、继发性恶性肿瘤等；（4）统计分析采用Kaplan-Meier估算累积发生率、Cox比例风险模型计算风险比（HR），并因比例风险假设违反而引入限制性平均生存时间（RMST）作为无假设效应量，同时进行30天和90天地标分析以排除急性ICANS窗口影响。
### 3.1 基线特征
在TriNetX网络中，37,830例符合纳入标准的患者经倾向评分匹配后，3067例CAR-T受试者与3067例ASCT受试者成功配对，各协变量标准均值差均小于0.1，提示组间均衡良好。中位年龄60岁，男性占61%，最常见诊断为弥漫大B细胞淋巴瘤（57%）和多发性骨髓瘤（33%）。CAR-T组中位随访634天，ASCT组中位随访713天。
### 3.2 主要结局：认知障碍
CAR-T受试者认知障碍风险显著高于ASCT受试者（HR 1.58；95% CI 1.39–1.80；p < 0.001；E值2.54）。累积发病率曲线显示早期即出现差异并持续：180天时发病率为13.7%对6.9%（绝对差6.8%），1000天时为21.3%对14.5%（绝对差6.8%）。因比例风险假设违反（Schoenfeld p < 0.001），采用RMST总结差异：CAR-T受试者在1年和2年时分别平均减少24.8天和53.4天无认知障碍时间（均p < 0.001），且差距随时间扩大。
### 3.3 时间分析
认知障碍风险在最初30天最高（HR 4.22；95% CI 3.23–5.53；E值7.91），并在90天（HR 2.65）、180天（2.33）、500天（1.96）、1000天（1.84）、1500天（1.79）、2000天（1.77）和2500天（1.76）时仍保持显著（均p < 0.001），表明风险持续存在。
### 3.4 敏感性分析
在排除急性ICANS窗口的地标分析中，30天地标点的HR为1.30（95% CI 1.10–1.52），90天地标点为1.25（95% CI 1.05–1.48），均显著。排除7、14、21天内事件的简单分析结果一致（HR分别为1.70、1.43、1.33；均p < 0.001），提示升高的风险不能完全归因于急性ICANS。
### 3.5 次要结局
认知方面：CAR-T组整体认知障碍风险升高（HR 1.58），去除意识状态改变（R41.82）后仍显著（HR 1.61），记忆损害（HR 1.38）和认知功能障碍（HR 1.90）增加，痴呆无显著差异。神经系统功能障碍：总体风险升高69%（HR 1.69），脑病最常见（HR 2.04），谵妄（HR 1.66）和癫痫（HR 1.62）也显著增加。情绪障碍：风险升高17%（HR 1.17），睡眠障碍最突出（HR 1.29），抑郁和焦虑无差异。血液学结局：CAR-T组继发性急性髓系白血病风险降低54%（HR 0.46），继发性T细胞淋巴瘤降低84%（HR 0.16），骨髓增生异常综合征无差异，凝血异常更常见（HR 1.31），静脉血栓栓塞无差异。功能结局：跌倒相关损伤更常见（HR 1.18），活动障碍无差异。
### 3.6 亚组分析
按年龄（18–65岁HR 1.80，>65岁HR 1.92）、性别（女性HR 1.76，男性HR 1.91）、种族、疾病类型及CAR-T产品类型进行的亚组分析显示，风险方向一致且无显著交互作用，表明关联在各亚组中稳定。
### 3.7 阴性对照分析
为评估特异性与残留偏倚，分析理论上与治疗选择无关的阴性对照结局：胆结石（HR 1.18，p=0.12）、肾结石（HR 1.14，p=0.27）和阑尾炎（HR 0.92，p=0.79）均无显著差异，支持观察到的显著关联的有效性。
讨论部分总结：该大型倾向评分匹配研究发现CAR-T疗法与长期认知障碍风险升高相关，该风险在急性ICANS窗口后仍持续，提示存在急性和慢性成分。临床前研究提出细胞因子介导的血脑屏障破坏、小胶质细胞活化等可能机制，但本研究缺乏神经影像或生物标志物数据，因此应视为关联而非因果关系。CAR-T产品类型与疾病高度共线性，无法完全分离产品特异性效应。与ASCT相比，CAR-T组继发性急性髓系白血病风险降低，可能与预处理方案差异有关。局限性包括依赖诊断编码、未测量的混杂因素（教育水平、社会经济状况等）、随访时间较短等，但阴性对照分析和时间分层分析增强了结果的可信度。
结论翻译：CAR-T疗法与认知障碍风险升高相关，且这种风险显著超出急性期。由于这些是观察性、基于编码的关联，而非机制性发现，因此它们强调了需要进行前瞻性研究（包括标准化认知测试、生物标志物收集）以及针对神经炎症的干预性试验，以降低CAR-T受试者的长期认知风险。
