《Diseases》：Diagnosis of Prostate Cancer: A Comparative Evaluation of Biological Techniques
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前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球范围内癌症相关死亡的首要病因之一。本综述旨在综合2018年至2026年间关于PCa各类诊断方法的现有文献，为临床医生提供参考。当前PCa的标准诊断流程包括（1）前列腺特异性抗原（Prostate-Spe
前列腺癌（Prostate Cancer, PCa）是全球范围内癌症相关死亡的首要病因之一。本综述旨在综合2018年至2026年间关于PCa各类诊断方法的现有文献，为临床医生提供参考。当前PCa的标准诊断流程包括（1）前列腺特异性抗原（Prostate-Specific Antigen, PSA）检测、（2）其衍生指标及（3）数字直肠指检（Digital Rectal Examination, DRE）。该传统方案虽具备可及性强与成本效益高的优势，但缺乏特异性，导致PCa患者存在极高的过度诊断与过度治疗风险。本研究将传统诊断手段与新兴诊断方法进行对比，并探讨其在科研领域的适用性，涵盖尿液生物标志物、液体活检（Liquid Biopsy）及组织病理学等领域。各类方法各具优劣：多参数磁共振成像（multiparametric Magnetic Resonance Imaging, mpMRI）等先进成像技术有助于PCa的定位，并能减少不必要的活检；组织病理学仍是确诊PCa的金标准。新型血液生物标志物与先进成像技术在PCa诊断中展现出比传统方法更高的灵敏度与特异性，有望带来更佳的临床结局。然而，这些技术的成本问题在发达国家与发展中国家均构成全球性挑战。研究人员以临床与成本效益为导向，提出了一种分层整合的诊断工具与策略，旨在优化PCa的管理与控制。
1. 引言
前列腺癌是全球范围内严重威胁男性健康的重大疾病，在男性癌症发病率中位居首位，且是男性癌症死亡的第二大原因，在非洲地区同样属于高发癌症类型。非洲裔男性的前列腺癌高风险遗传机制正逐渐被揭示，包括影响雄激素信号传导与肿瘤生物学行为的遗传变异，以及雄激素受体和PTEN的体细胞功能获得性突变共同驱动肿瘤恶性进展。南非在前列腺癌临床服务方面处于区域领先地位，但整个非洲大陆的发病率分布不均，数据显示非洲地区确诊中位年龄为58岁，凸显了在该地区加强疾病监测与防控的必要性。
早期检测对提升生存率至关重要，可将生存几率从不足30%提升至近90%。传统诊断依赖血清PSA水平、DRE及超声引导下的活检，但PSA特异性低导致大量不必要的侵入性操作。尽管组织病理学检查是确诊的金标准，但其侵入性伴随并发症风险。因此，学界亟需开发有效、无创且精准的诊断工具。本研究旨在通过系统回顾前列腺癌诊断的生物学方法，结合资源可及性与卫生系统结构，协助南非诊断研究倡议优化技术手段，推动非侵入性诊疗流程框架的建立，以改善患者管理结局。
2. 方法论
本研究采用叙述性文献综述设计，旨在挖掘并综合前列腺癌诊断技术的相关信息，重点关注微创技术。
2.1. 信息来源与检索策略
研究人员在PubMed、Scopus、Web of Science及Google Scholar等电子数据库进行了全面的文献检索，目标获取2018年至今已发表文献中关于成熟及新兴诊断方法的数据。检索采用医学主题词（Medical Subject Headings, MeSH）与自由文本关键词相结合的策略，主要检索词包括：“前列腺癌诊断”、“前列腺癌筛查”、“前列腺特异性抗原（PSA）”、“尿液生物标志物前列腺癌”、“液体活检前列腺癌”、“多参数磁共振成像前列腺癌”、“前列腺活检技术”、“非洲前列腺癌”及“南非前列腺癌”。
2.2. 纳入标准
纳入标准为2018年至2026年间发表的同行评审文章，研究对象为前列腺癌诊断技术，需提供关于灵敏度、特异性、临床应用或成本指标的数据，且研究涉及非洲人群或全球范围内的非洲相关数据。排除标准包括：不直接聚焦于诊断的研究、仅关注治疗的研究、非英语出版物、社论及病例报告、方法学严谨性不足的社论，以及未提供充分诊断性能数据的研究。
2.3. 文章筛选流程
研究人员通过筛选标题和摘要确定相关性，随后进行全文评估以确定是否符合纳入标准。优先纳入（1）系统评价与荟萃分析，（2）大型队列研究与病例对照研究，以及关于诊断准确性（灵敏度与特异性）的出版物。研究遵循《系统评价与荟萃分析优先报告条目》（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analysis, PRISMA）框架，使用流程图总结了研究筛选各阶段的识别、筛选、全文评估、纳入与排除情况。排除原因分别为：识别阶段因重复排除；筛选阶段因非英语、与诊断方法领域无关或2018年前发表排除；全文评估阶段因结果数据不足排除。本综述已提交至国际前瞻性系统评价注册平台（PROSPERO）（注册号CRD420261400728）。
为确保方法学质量，研究根据纳入文献的设计异质性，采用多种评价工具评估偏倚风险。针对系统评价类文献，使用乔安娜布里格斯研究所关键评估工具（Joanna Briggs Institute Critical Appraisal Tool, JBI）；针对诊断准确性研究，使用诊断准确性研究质量评估工具（Quality Assessment of Diagnostic Accuracy Studies, QUADAS-2），该工具通过评估索引测试性能、参考标准、患者选择、流程与时机等变量，确认灵敏度与特异性的估计准确性；针对观察性研究（队列、比较临床、流行病学及病例对照研究），使用纽卡斯尔-渥太华量表（Newcastle-Ottawa Scale, NOS）。评估结果显示，大多数诊断准确性研究显示出中到高的质量，组织病理学常被用作参考标准，增强了诊断可靠性。观察性研究多获得7至9星的评级，显示出中等至高的质量。JBI评估显示，多数综述有助于定性综合，但也存在研究选择报告不详尽或缺乏正式批判性评估的方法学缺陷。
研究中发现的常见方法学局限性包括选择偏倚，许多生物标志物与成像研究纳入了高风险临床人群或三级医疗机构患者，可能高估了诊断性能，降低了在广泛筛查人群中的普适性。为减少主观性，由两名评审员独立评估偏倚风险，通过共识解决分歧，未使用自动化工具或人工智能软件。
此外，论文提出了一个分层诊断路径，分为四个层级：第一层为初步筛查与风险评估，第二层为二次风险分层测试，第三层为用于定位与表征疾病的成像技术，第四层为疾病确诊。
2.4. 数据提取
研究人员以表格形式仔细提取相关数据，变量包括：诊断方法、样本类型（血液、尿液、成像、组织）、灵敏度、特异性、临床用途（筛查或确诊）以及大致成本水平和侵入性程度。
2.5. 数据分析
研究采用定性综合法对诊断方法进行比较，结果归纳为三类：（a）微创方法（如PSA、尿液生物标志物、液体活检），（b）成像方法（如经直肠超声、多参数MRI），（c）确诊方法（如活检与组织病理学分析）。分析特别考虑了非洲及南非地区的成本可及性及现有医疗基础设施。
3. 结果
研究结果系统梳理了从基础筛查到高级分子风险分层的诊断技术。传统方法如DRE和PSA检测仍是最初筛查的主要手段，因其广泛可用。为提高鉴别良恶性的能力，研究人员开发了游离/总PSA比值、PSA速率和PSA密度等衍生指标。更高级的血液检测如前列腺健康指数（Prostate Health Index, PHI）和4Kscore测试通过结合多种指标，能更好地预测临床显著性癌症，从而减少不必要的活检。
尿液检测如PCA3（前列腺癌特异性非编码RNA）和TMPRSS2-ERG（常见基因融合）通过分子检测提高了特异性，但后者因仅在少数病例中出现而敏感性较低。新一代尿液检测如SelectMDx和ExoDx在避免活检方面展现出显著的临床效益，标志着向无创、以患者为中心的诊断转变。
在高级诊断工具方面，液体活检（循环肿瘤DNA、循环肿瘤细胞和外泌体）可提供重要的分子细节并支持无创监测，但其敏感性随病期变化。成像方法中，经直肠超声主要用于活检引导，而多参数MRI通过PI-RADS标准化评分系统提高了检出率。前列腺特异性膜抗原PET/CT（PSMA PET/CT）作为一种新型无创方法，能在晚期病例中提供详细的解剖与功能可视化。
关于诊断性能，DRE的汇总灵敏度为28.6–53.2%，PSA为21–44%，两者特异性相对较高（PSA可达91–94%），表明初步筛查易漏诊早期病例。PSA衍生物具有中等的灵敏度与特异性，适合风险分层而非单独确诊。PHI和4Kscore灵敏度极高（约95–97%），但特异性相对较低，单独使用易导致过度诊断。尿液生物标志物特异性显著提升，TMPRSS2-ERG特异性可达100%但敏感性低，PCA3和SelectMDx/ExoDx则具有中高敏感性，适用于活检决策。液体活检在晚期病例中特异性常超过85–100%，但敏感性多变，主要用于监测与预后。成像模态中，mpMRI及AI增强超声灵敏度可达90%以上；PSMA PET/CT在转移与复发检测中表现优异。最终，活检与组织病理学提供了最高的诊断准确性。
综合分析揭示了成本、侵入性与准确性之间的权衡。PSA和DRE成本低、侵入性小，适用于大规模学术研究；但其低特异性导致过度诊断。PHI、尿液标志物等特异性更高，适合风险分层研究，但成本适中且在资源匮乏地区受限。液体活检和mpMRI能提供全面的分子与影像数据，对转化研究和精准诊断至关重要，但因成本高昂、基础设施要求苛刻，难以在资源有限地区普及。确诊性活检虽有侵入性风险，却是临床验证研究的基石。南非的成本分析显示，廉价技术每次测试约1500兰特或更低，中等技术为1500–10000兰特，高端技术可能超过10000兰特。
4. 讨论
本综述展示了诊断准确性、侵入性、成本与研究适用性之间的显著矛盾。PSA和DRE因便利性和低成本在低收入国家占主导地位，但高假阳性率和低特异性导致过度诊断和过度治疗。DRE虽便宜但对早期癌敏感性差且依赖操作者技能。不过，在大型流行病学研究中，其可及性和样本量优势弥补了部分缺陷。
二线生物标志物如PHI、4Kscore及尿液标志物PCA3、TMPRSS2-ERG在区分侵袭性癌与惰性癌方面取得了显著进展，解决了PSA筛查的主要痛点。然而，其成本和有限的可及性阻碍了广泛应用，造成了科学优越性与普遍适用性之间的鸿沟。特别是在非洲人群中，全球研究中缺乏代表性，亟需在这些群体中开展标准化测试和验证研究。
成像技术方面，经直肠超声虽易得但敏感性低；mpMRI显著提升了敏感性与特异性，是当前减少不必要活检的关键工具，但其高昂成本和对基础设施的要求限制了其在非洲公共卫生项目中的应用，多仅限于三级或私立机构。PSMA PET/CT进一步提升了分期与复发检测的准确性，但同样受限于成本与可及性。液体活检能反复获取肿瘤分子基因组信息，对多组学和转化研究极具吸引力，且减轻了患者负担，但目前面临成本高、标准化不足及未完全融入临床实践的挑战，其实用性更多体现在前沿学术研究而非广泛临床应用。
尽管技术进步显著，活检与组织病理学仍是确诊的金标准。TRUS引导活检存在采样误差与感染风险，而MRI靶向活检提高了侵袭性癌的检出率。组织病理学的Gleason评分是决定治疗方案的关键。鉴于其侵入性，这些方法不适合用于筛查，但在临床验证和研究标准中不可或缺。
核心问题在于成本与准确性的权衡。分层或整合的诊断路径最为务实：从低成本筛查开始，辅以特异性生物标志物或成像，最后通过活检确诊。这种模式兼顾了成本效益与诊断精度。值得注意的是，尽管非洲人群前列腺癌负担沉重，但针对该人群的驱动因素研究严重匮乏。现有文献存在重大方法学空白，大多数分子生物标志物的验证数据来自欧美或亚洲人群，南非及非洲人群在数据中被严重低估，这限制了新诊断方法在该地区的适用性。因此，在广泛推广前，这些技术需要在非洲多样化的遗传背景下进行更多的验证、方案协调与深入研究。
5. 结论
比较分析表明，没有任何单一的诊断方法足以独立应对临床需求。每种方法都在一个由临床目标、可用资源和研究目的所决定的综合诊断模型中发挥独特作用。微创且经济高效的技术最适合广泛的人群和流行病学调查，而更复杂的成像和分子技术则更符合精准医学和机制研究的原则。特别是在资源有限的环境中，如何调和创新与可及性之间的鸿沟，确保前列腺癌诊断的进步能公平地转化为研究与临床结果的改善，仍是持续的挑战。
未来的工作应侧重于开发和实施标准化的、微创且价格合理的诊断技术，使其在低资源环境中切实可行。为了在不依赖昂贵基础设施和技术的前提下提高检出率，必须更加重视验证基于生物标志物的检测方法并简化成像技术。此外，加强医护人员培训、扩大筛查项目覆盖面、完善医疗基础设施，并将分层诊断路径（结合靶向先进检测与经济型筛查）纳入体系，将有效改善早期诊断并降低前列腺癌死亡率。
