《Neurology International》：Auricular Vagus Nerve Stimulation Combined with Physical Therapy for Individuals with Parkinson’s Disease: A Pilot Randomized Sham-Controlled Trial
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背景：神经调控与物理治疗均已被证实可减轻帕金森病（PD）的运动和非运动症状。迄今尚无研究探讨经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）与物理治疗（PT）方法相结合用于改善帕金森症状的效果。本研究的目的是调查将taVNS与PT结合以提高“运动即药物”在临床环境中的治疗获
背景：神经调控与物理治疗均已被证实可减轻帕金森病（PD）的运动和非运动症状。迄今尚无研究探讨经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）与物理治疗（PT）方法相结合用于改善帕金森症状的效果。本研究的目的是调查将taVNS与PT结合以提高“运动即药物”在临床环境中的治疗获益的安全性、耐受性和可行性。方法：研究人员将参与者随机分配接受主动或假性双侧taVNS联合PT，共12次访视，持续6周。主要结局指标为安全性、耐受性和可行性。其次，还开展了随时间推移的心血管和运动功能变化的探索性分析。结果：总体而言，taVNS在PT前是安全且耐受良好的。心血管分析提示，与假性刺激相比，主动taVNS可能增强运动时的心率（HR）反应。在运动结局方面，两组均显示出显著的整体改善；然而，未发现显著的组间差异。结论：本先导试验获得的初步结果证实，taVNS联合物理治疗对PD个体是安全且可行的。探索性心血管和运动发现支持开展更大规模、充分把握度的临床试验，以研究将taVNS整合入PT和运动方法用于改善PD症状学。试验注册：ClinicalTrials.gov NCT05871151。
**论文解读文章**
**研究背景与问题**
帕金森病（Parkinson’s disease, PD）是一种 prevalent 的进行性神经退行性疾病，经典特征为黑质纹状体多巴胺能神经元变性。尽管传统上被归类为运动障碍，但PD现已认识到是一种多系统疾病，伴有高度 prevalent 的非运动症状，包括自主神经功能障碍、睡眠障碍、焦虑和抑郁。这些症状反映了PD病理的广泛性，涉及自主神经、炎症和代谢过程。虽然多巴胺替代疗法是一线治疗，能改善许多运动症状，但未能完全解决PD的多系统表现。运动是一种公认的非药物治疗，可改善心血管和代谢健康、减少全身炎症、增强神经可塑性，有效针对运动和非运动症状。物理治疗（Physical Therapy, PT）常用于PD患者，提供结构化的、可报销的运动环境。然而，将循证运动方案整合到常规PT护理中常面临挑战，例如LSVT BIG疗法需要16次1小时面对面访视，对偏远地区或缺乏照护支持的患者难以实现；高强度有氧运动虽被推荐，但非运动症状如淡漠、疲劳和心血管自主神经功能障碍（cardiovascular dysautonomia）可能限制患者达到目标强度。环境、社会和/或生理障碍干扰了患者获得充分治疗剂量的运动，导致临床研究与常规实践之间的差距。因此，研究如何提高PT治疗的影响力，使运动获益更易于在临床中实现，具有重要价值。神经调控作为一种有前景的治疗方法，正在探索作为康复的附加手段以增强恢复。特别是迷走神经刺激（vagus nerve stimulation, VNS）联合康复已被证明可增强功能恢复。经皮耳廓迷走神经刺激（transcutaneous auricular vagus nerve stimulation, taVNS）是一种非侵入性替代方法，靶向耳廓迷走神经分支（auricular branch of the vagus nerve, ABVN），风险更低、更实用、可扩展。taVNS可能通过调制蓝斑-去甲肾上腺素（locus coeruleus–norepinephrine, LC-NE）信号通路，影响觉醒、注意力和神经可塑性，从而促进运动学习。然而，taVNS尚未在PD个体中与PT联合测试过。因此，本先导研究旨在建立并测试taVNS联合PT在PD个体中的方案，同时探索治疗效果初步趋势，以指导后续假设检验。
**本研究内容与结论**
研究人员开展了一项先导、随机、假对照临床试验，评估主动taVNS联合PT与假性taVNS联合PT在PD患者中的安全性、耐受性和可行性。参与者来自阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham, UAB）运动障碍诊所、本地支持团体和患者倡导组织。共22名参与者随机分组（每组11人），最终20人完成全部12次治疗访视并纳入分析。主要发现：taVNS联合PT在临床康复环境中安全、耐受良好且可行。无不良事件报告。耐受性分析显示，主动组感知刺激的可能性更高，但强度平均为轻度（3.0/10），无疼痛或不适。探索性分析显示，两组在运动功能（MDS-UPDRS第三部分）、平衡（Mini-BESTest）和步行能力（6分钟步行测试，6MWT）方面均有显著改善，但主动组在随访期维持了更大的临床获益，且主动组在6MWT上达到了最小临床重要差异（MCID）。心血管分析表明，主动taVNS显著增强了运动时的心率（HR）反应（组×时间点交互作用p<0.001），但未影响血压。结论：taVNS联合PT对于PD个体是安全可行的，且可能增强PT的治疗效果并提高运动时的心率反应。该论文发表在《Neurology International》。
**关键技术方法**
本研究采用了以下关键技术方法：1. 随机假对照设计：参与者按1:1比例随机分配至主动taVNS联合PT组或假性taVNS联合PT组，使用REDCap随机化模块。2. 经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）：使用电流控制装置（vagus.net）连接导电水凝胶耳塞电极（BRAIN Buds），双侧插入外耳道，参数为双相脉冲（250微秒脉宽，50微秒脉冲间隔），30 Hz，1.0-4.0 mA，每次15分钟。假性装置模拟外观但不输出电流。3. 物理治疗（PT）方案：所有参与者接受PWR! Moves?（pwr4life.org）PD特异性运动训练，每次45分钟，由PWR! Moves?认证临床医生指导，强调大幅度和高努力度。4. 结局评估：主要结局为安全性（不良事件监测）、耐受性（感知刺激强度、不适症状）和可行性（招募、保留、依从性）。探索性结局包括运动功能（MDS-UPDRS第三部分）、平衡（Mini-BESTest）、步行能力（6MWT）以及心血管反应（心率、收缩压、舒张压）。所有评估在OFF药物状态（停用多巴胺能药物≥12小时）下进行，而治疗在ON药物状态下进行。统计方法采用线性混合效应模型（LMM）和描述性统计，计算效应量（Hedge’s g）。样本来自UAB Wellness, Health, and Research Facility（WHARF），参与者排除标准包括严重心血管共病等。
**研究结果**
**3.1 可行性**：通过招募44人筛查，33人符合初步标准，26人签署知情同意，最终22人随机化（每组11人），20人完成所有程序（完成率91%，依从率95%）。无不良事件发生。表明该干预模型在康复研究环境中可行。
**3.2 人口统计学与临床特征**：参与者平均年龄67.2±7.1岁，PD病程5.0±3.2年，H&Y分级1-3级（轻中度）。两组基线在年龄、病程、疾病严重度、认知功能（MoCA）及MDS-UPDRS第三部分评分上无显著差异。
**3.3 治疗安全性与耐受性**：整个试验期间无不良事件报告。耐受性分析（表2）显示，主动组感知刺激的比例显著高于假性组（p=0.021），但主动组平均感知强度仅为3.0±1.89（0-10量表），属轻度。最常见感觉为麻刺感（70%主动 vs. 40%假性）。无人报告疼痛或不适。提示盲法保持存在挑战。
**3.4 taVNS与运动对运动结局的影响**：线性混合效应模型（LMM）显示，MDS-UPDRS第三部分存在显著的时间主效应（F(2,36)=9.54, p=0.0004），但组×时间交互作用不显著（p=0.259）。描述性分析表明，治疗后两组均达到临床有意义改善（≥5分），但假性组在4周随访时出现临床回归（丢失5.5分），而主动组维持治疗获益（丢失极少，效应量Hedge’s g=0.64）。Mini-BESTest同样显示显著时间主效应（p<0.001），主动组平均改善3.4分（达到最小临床重要差异MCID 3-4分），假性组仅改善1.9分；随访期主动组维持稳定，假性组略有下降（保留效应量g=0.43）。6分钟步行测试（6MWT）显示显著时间主效应（p=0.002），主动组改善53.6米（达到MCID 54米阈值），假性组仅改善19.7米；但随访期两组均出现回归（效应量g=0.22）。这些结果提示主动taVNS可能增强初始临床反应幅度和长期保留效果，但需更大试验证实。
**3.5 taVNS与运动对心血管结局的影响**：心率（HR）分析显示显著的组×时间交互作用（F(2,36)=20.40, p<0.001）。休息时两组HR均轻微下降（无显著差异），但运动后主动组HR增加23.1 bpm，假性组仅增加9.5 bpm（效应量g=2.18）。收缩压（SBP）和舒张压（DBP）仅显示时间主效应（p<0.001），无显著交互作用。表明主动taVNS可增强运动时心率反应，而不引起血压异常升高。
**讨论与结论**
讨论部分指出，这是首次评估taVNS联合PT在PD个体中安全性、耐受性和可行性的研究。主要发现是联合干预在临床康复环境中安全、耐受良好且可行。由于PD中自主神经功能障碍高发，且taVNS可影响自主神经功能，评估其与运动时间接近的安全性尤为重要。无不良事件发生，且taVNS未干扰PT实施。耐受性方面，主动组感知刺激更频繁，但平均强度轻度，无不适，且耐受性在多次治疗中维持，支持该方案在康复研究中的可行性。然而，盲法难以保持，因为主动组更易感知刺激，可能引入期望效应，未来需考虑亚感觉刺激或改进假性对照。可行性方面，招募、保留和依从性结果良好，表明taVNS可整合入多周PT干预而不过度增加负担。但15分钟刺激时长可能不足以最大化生理效应，未来需比较不同剂量。此外，需确定taVNS应在PT前作为“启动（priming）”还是直接与运动“配对（pairing）”。探索性运动结局显示，主动组在运动功能和平衡方面获得了更持久的改善，可能通过LC-NE通路增强神经可塑性。心血管结局表明主动taVNS增强了运动时心率反应，且未出现不适症状，提示可能改善自主神经适应性。局限性包括：PI未设盲，盲法保持困难，运动结局可能受外部活动影响，心血管测量仅离散时间点，未直接评估机制。总体而言，该研究为taVNS联合PT在PD个体中的初步安全性、耐受性和可行性提供了证据，支持未来开展机制研究和充分把握度的疗效试验。
**研究结论翻译**：本先导随机假对照试验提供了初步证据，表明经皮耳廓迷走神经刺激（taVNS）可安全且可行地整合入帕金森病（PD）个体的物理治疗（PT）中。该干预耐受性良好，无归因于刺激或运动的不良事件。虽未设定检验疗效的把握度，但探索性发现提示taVNS可能增强PT的治疗获益，并可能在不使收缩压（SBP）或舒张压（DBP）不稳定的情况下提高运动时的心率（HR）反应性。未来研究应优化刺激剂量、加强盲法、纳入连续心血管监测，并采用标准化有氧运动方案评估taVNS。若证实有效，taVNS可代表一种可扩展的辅助手段，用于改善PD个体的PT结局。
