《Antibodies》：Anti-Type I Interferon Autoantibodies in COVID-19 and Systemic Lupus Erythematosus: A Comparative Review
Ⅰ型干扰素（IFN-I），包括IFN-α、IFN-β和IFN-ω，是抗病毒防御和免疫调节的核心分子。靶向IFN-I的自身抗体（anti-IFN-I AAbs）已成为重症新型冠状病毒肺炎（COVID-19）的关键致病因素，且在系统性红斑狼疮（SLE）——一种典型的干扰素（IFN）驱动的自身免疫病中亦有检出。研究人员基于对2014年至2025年间53项研究的系统回顾，比较了anti-IFN-I AAbs在COVID-19与SLE中的发生率及临床影响，并重点阐述了这些自身抗体的临床关联与治疗前景。在COVID-19中，中和性抗IFN-α和/或抗IFN-ω AAbs与重症疾病及受损的抗病毒反应持续相关，尤其在老年男性人群中表现显著。在SLE中，抗IFN-α AAbs的检出率变异较大；部分队列中中和性抗体与干扰素基因 signature 降低相关，但与疾病活动度的关联不一致。在治疗层面，COVID-19中的anti-IFN-I AAbs可指导风险分层和早期抗病毒策略，而在SLE中，IFN-α阻断（包括IFN-α kinoid疫苗接种）虽可调节IFN信号，但临床获益不一。值得注意的是，这些发现揭示了一种免疫学悖论：同一中和机制在COVID-19中损害抗病毒防御，却可能在SLE中减轻慢性IFN驱动的炎症。综上，anti-IFN-I AAbs发挥情境依赖性效应：在急性病毒感染中为致病性，而在慢性IFN驱动的自身免疫病中可能具有调节作用。需前瞻性纵向研究以进一步明确其转化应用价值及长期临床影响。
1. 引言
细胞因子是调控先天性和适应性免疫的关键信号分子，其中干扰素（IFNs）在抗病毒防御、抗增殖活性及肿瘤监视中发挥核心作用。IFNs分为Ⅰ型和Ⅱ型家族，通过不同细胞表面受体协调免疫应答。Ⅰ型干扰素（IFN-I），包括IFN-α、IFN-β、IFN-ω及其亚型，协调抗病毒免疫并调节适应性免疫应答。IFN-I通路失调与感染易感性及自身免疫发病均相关。
细胞因子信号破坏可损害宿主防御和免疫调节。重要机制之一是抗细胞因子自身抗体（ACAAs）的产生，这类内源性免疫球蛋白可结合细胞因子并改变其生物利用度、半衰期或生物学活性。中和性ACAAs作为获得性免疫缺陷的病因日益受到重视，尤以抗IFN-γ自身抗体（AAbs）为著，其可 predispose 播散性非结核分枝杆菌（NTM）及其他感染。
近年研究关注靶向Ⅰ型干扰素的自身抗体，其已成为感染易感性及免疫失调的重要临床介质。Ⅰ型IFNs通过Ⅰ型干扰素受体（IFNAR）诱导干扰素刺激基因（ISGs）表达并建立抗病毒状态。阻断该信号轴的中和性anti-IFN-I AAbs与重症COVID-19密切相关，受损的早期IFN反应导致病毒不受控复制。相反，SLE以慢性、失调的Ⅰ型IFN通路激活为特征，驱动炎症、自身反应性B细胞活化及疾病发作。该持续性IFN signature已成为验证性治疗靶点，IFNAR阻断剂anifrolumab的临床疗效即为例证。虽在SLE患者亚群中可检测到anti-IFN-I AAbs，但其功能及临床意义尚不完全清楚，引发关键问题：这些自身抗体是否可能 paradoxically 减轻IFN驱动的自身免疫病理，同时损害抗病毒宿主防御。
因此，尽管COVID-19和SLE均涉及IFN-I通路扰动，anti-IFN-I AAbs的生物学和临床后果呈情境依赖性且可能 divergent。针对感染与自身免疫的结构化比较综合尚未系统开展。本研究通过比较综述，评估anti-IFN-I AAbs在COVID-19和SLE中的发生率、功能特征及临床意义，重点关注中和活性、临床结局及治疗意义，尤其鉴于IFN-I中和在这两种疾病背景中的双重性及其对治疗靶向的影响。
2. 材料与方法
本系统综述遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目（PRISMA）指南开展，方案已在PROSPERO注册（编号：CRD420261398310）。
检索策略采用结构化文献检索，覆盖PubMed、SAGE Journals、Web of Science、Wiley Online Library、ScienceDirect和Google Scholar六大数据库。检索词涵盖COVID-19、SLE、干扰素及自身抗体相关术语，限定2014年1月至2025年7月发表文献。
纳入标准依据人群、暴露、对照、结局和研究设计（PICOS）框架制定：人群为确诊COVID-19、SLE或两者兼具的人类受试者；暴露为anti-IFN-I AAbs的存在、检测或功能评估；对照组可有可无；结局涵盖与anti-IFN-I AAbs相关的临床、免疫学或实验室指标；研究设计为2014年至2025年间发表的原创性研究，包括观察性队列、病例对照、横断面及干预性研究。排除综述、社论、评论、无全文的会议摘要、动物或体外研究以及数据不完整或非英文文献。
研究筛选由两位评审员独立进行三阶段筛选（标题筛选、摘要审阅、全文评估），分歧通过讨论及与督导作者协商解决。数据提取采用预设标准化表格，包含研究特征、人群特征、检测方法学细节及临床免疫学结局。质量评估作为数据提取过程的一部分，由评审员独立评估每篇纳入研究的方法学严谨性、报告完整性和数据一致性，因研究设计异质性大，未采用统一标准化质量评估工具。
3. 结果
检索去重后共识别1681项研究，标题摘要筛选后91篇进入全文审评，最终53项研究符合纳入标准。
3.1. 抗Ⅰ型干扰素自身抗体的发生率
多个独立队列证实重症COVID-19患者中和中性anti-IFN-I AAbs发生率显著。Bastard等（2020）首次发现，危及生命的新冠肺炎患者中10.2%（101/987）存在中和性IgG抗Ⅰ型IFNs自身抗体，而无症状/轻症者中无检出，健康对照仅0.3%（4/1227）。后续38国研究确认重症病例中13.6%（489/3595）存在该抗体。欧洲和亚洲重症患者中 comparable 频率分别为：法国7.9%（死亡病例升至21%）、巴塞罗那9.5%、马德里超10%、上海11.8%，支气管肺泡灌洗证实未接种者中13%存在局部中和活性。Akbil等（2022）、Eto等（2022）、Covill等（2024）及Lim等（2025）报道重症者中4-5%的较低但显著频率。儿童重症COVID-19中10%可检出，另两个队列分别为0.5%和4%。一般人群中20-70岁约1%，70岁以上超4%。
SLE中anti-IFN-I AAbs大多数队列中约3-15%，抗IFN-α AAbs始终为主要亚型。Harris等（2020）报道的41例中28例（68%）检出可能反映检测灵敏度、研究设计和小样本量而非真实人群富集。仅部分具有中和活性；中和性抗IFN-α AAbs通常约3-6%（Mathian等2022年5%、Bradford等2023年6%、Harris等2020年5%）。
3.2. 年龄和性别关联
SLE中仅两项研究评估人口学关联。Beydon等（2022）和Mathian等（2022）均报告anti-IFN-α AAbs阳性与阴性患者间年龄或性别分布无显著差异。Beydon等队列中20/20阳性和140/160阴性为女性，反映SLE预期女性优势但无抗体富集。Mathian等进一步证明中和性抗体阳性者年龄分布相似，提示SLE中功能抗体状态非年龄依赖性。
相反，COVID-19队列显示显著人口学偏倚。中和性anti-IFN-I AAbs发生率随年龄显著增加，70岁后从20-70岁约1%升至超4%，可能促成老年人COVID-19高死亡率。中和性抗体阳性者中男性比例78%-100%，性别偏倚可能部分解释男性重症COVID-19更高死亡率。
3.3. 临床结局与关联
COVID-19中的死亡率与重症：中和性抗Ⅰ型IFNs AAbs与COVID-19死亡率及重症增加强相关。Bastard等（2021）首次证明重症COVID-19中该抗体发生率显著高于未感染对照，年龄依赖性增加放大老年人风险。Manry等（2022）证实该抗体显著增加各年龄组和性别的感染致死率。Akbil等（2022）报告中和性IFN-I AAbs患者生存率显著降低（7.7% vs. 80.9%），Chauvineau-Grenier等（2021）发现21%致死病例存在该抗体。此外，该抗体与免疫失调标志物相关，包括C反应蛋白（CRP）、D-二聚体升高及淋巴细胞减少。新兴证据提示非中和性anti-IFN-I AAbs可能促成血栓和心血管并发症。
继发感染：anti-IFN-I AAbs使COVID-19患者易患继发病毒再激活。Busnadiego等（2022）报道100%携带抗IFN AAbs的COVID-19患者出现疱疹病毒再激活，尤其巨细胞病毒（CMV），比值比显著升高（7.28）。气管支气管分泌物中检测到该抗体可预测病毒再激活，提示局部IFN通路受损促进易感性。Mathian等（2022）观察到SLE患者携带中和性抗IFN-α AAbs时带状疱疹风险增加，且重症COVID-19风险增高。Beydon等（2022）报道SLE患者中anti-IFN-α AAbs与既往结核显著相关，提示IFN信号受损可能影响超越病毒免疫的宿主应答。
Long COVID：三项研究评估anti-IFN-I AAbs与Long COVID（SARS-CoV-2感染后急性后遗症）的关联。Hansen等（2023）评估279例Long COVID症状患者，仅2%检出循环抗IFN-α AAbs，无中和活性证据。Peluso等（2022）评估215例患者仅1%检出。提示anti-IFN-I AAbs在Long COVID发病机制中作用不大。
SLE疾病活动度：多项研究证实中和性抗IFN-α AAbs与较低SLE疾病活动度相关。Bradford等发现其与无活性全局疾病评分及B细胞亚群正常化相关。Mathian等（2022）确认携带中和性抗IFN-α AAbs的SLE患者血清IFN-α浓度降低、疾病活动度降低。Gupta等（2016）证明阻断性抗IFN-α AAbs的SLE患者Ⅰ型IFN基因表达 signature 正常化。Beydon等（2022）发现无显著差异，但多数患者基线疾病活动度低，可能限制基于SLE疾病活动指数（SLEDAI）评分检测差异的能力。Harris等（2020）报道抗三种及以上IFN-α亚型的anti-IFN-α AAbs血清SLEDAI评分显著高于结合两种及以下者，但仅两例确认中和活性，提示更广泛结合反应性而非功能中和可能与该队列疾病活动度增加相关。
3.4. 治疗干预
靶向治疗策略证据有限，但新兴数据提示免疫调节潜在获益。德国队列发现治疗性血浆置换（TPE）可降低危重症COVID-19患者循环中和性IFN AAbs水平并改善生存，提示抗体去除可能部分恢复抗病毒免疫功能。Chauvineau-Grenier等报告携带中和性anti-IFN-I AAbs的COVID-19患者使用托珠单抗后死亡率显著降低（1/6[17%] vs. 5/5[100%]，p=0.01），提示尽管IFN-I信号受损，下游细胞因子阻断可减轻过度炎症。虽样本量小，但支持该高危亚组分层免疫调节治疗。
中和性抗IFN-α AAbs不损害SLE患者COVID-19疫苗的体液反应，自身免疫性多内分泌腺综合征Ⅰ型（APS-1）患者携带中和性anti-IFN-I AAbs时疫苗仍具保护性，强化当前疫苗接种建议。IFN-α kinoid（IFN-K）的发展凸显免疫学悖论：重症COVID-19中自发性中和性anti-IFN-I AAbs为致病性，损害早期抗病毒防御；SLE中通过IFN-K治疗性诱导中和性抗IFN-α抗体则似乎有益，通过抑制驱动狼疮免疫病理的慢性IFN-I激活。因此，IFN-α中和根据疾病背景可为有害或治疗性，反映Ⅰ型IFNs的双重作用及时机和免疫微环境的重要性。
4. 讨论
4.1. 证据总结
本综述综合53项研究、涵盖全球超14,000例患者，确立anti-IFN-I AAbs为重症COVID-19结局的主要决定因素，同时揭示其在SLE中 paradoxical 的免疫调节作用。
中和性anti-IFN-I AAbs在重症或危重症COVID-19中检出率约4-38%（因队列和检测方法而异），占COVID-19相关死亡的相当比例。其发生率强年龄依赖性，20-70岁约1%升至70岁以上超4%，儿童频率较低但具临床相关性。SLE中中和性抗IFN-α AAbs约3-6%，与较低狼疮疾病活动度但增加的病毒感染易感性相关。除中和性AAbs外，非中和性结合性anti-IFN-I AAbs在COVID-19中约2-53%、SLE中3-68%（因检测平台和队列而异），临床意义不明。
发生率估计变异可能反映研究间检测方法学异质性。结合试验检测血清学识别但不检测功能损伤；中和试验确认IFN-I信号阻断。仅结合研究通常报告更高发生率，如Harris等（2020）68%结合阳性但仅5%中和活性。IFN亚型评估、检测阈值和阳性标准差异进一步限制跨队列可比性。多数COVID-19研究纳入中和试验，而八项SLE研究中仅四项有中和数据，这些方法学不一致仍是临床转化的主要障碍。
除COVID-19重症外，anti-IFN-I AAbs可能增加继发感染易感性，尤其疱疹病毒再激活，通过中和循环IFN-I并阻断下游IFNAR信号。非中和性anti-IFN-I AAbs也可能具临床相关性，与血栓和心血管并发症相关，与COVID-19中抗磷脂抗体和血栓的广泛联系一致。
4.2. 干扰素悖论：感染风险与自身免疫控制
这些发现揭示了基本免疫学悖论：同一促进致命病毒感染的自身抗体似乎在SLE中削弱自身免疫炎症。这种双重性反映Ⅰ型IFNs作为不可或缺抗病毒介质和强效自身免疫病理放大器的核心作用。
SLE中慢性Ⅰ型IFN通路激活促进自身反应性B细胞活化、浆细胞分化、树突状细胞成熟及促炎细胞因子产生。中和性抗IFN-α AAbs减弱该通路，与较低IFN活性、IFN基因 signature 表达降低、疾病活动度降低及免疫异常部分正常化相关。
Anifrolumab（靶向IFNAR1的单克隆抗体，抑制所有Ⅰ型IFNs信号）已在中重度SLE中显示临床疗效。但尚不确定携带 pre-existing 中和性抗IFN-α AAbs患者是否获得相似获益，尤其给定其较低基线IFN基因 signature。需分层分析确定基线anti-IFN-α AAb状态是否修饰治疗反应。
IFN信号减弱伴随代价。携带中和性抗IFN-α AAbs的SLE患者重症COVID-19和带状疱疹风险显著增加，凸显抗病毒防御受损。这强调IFN靶向治疗中疾病控制与感染风险的平衡。
4.3. 风险分层与临床管理
anti-IFN-I AAbs与重症COVID-19的稳健关联提示风险分层潜在应用价值。重症COVID-19患者的早期检测：对重症、高龄或其他危险因素患者检测中和性anti-IFN-I AAbs可实现强化监测和早期治疗干预。识别该免疫学内型可指导纳入靶向治疗或临床试验。
SLE管理启示：SLE人群中中和性抗IFN-α AAbs存在应提示对感染（尤其病毒再激活）的高度警惕。积极疫苗接种策略（包括COVID-19和带状疱疹疫苗）仍获强支持，因这些AAbs似乎不损害疫苗免疫原性。临床医生调整免疫抑制方案时也应考虑感染风险。
人群筛查考量：70岁以上个体anti-IFN-I AAbs相对高发生率及其与COVID-19死亡的强关联，提出高危人群靶向筛查问题。但成本效益、可行性和对临床结局的影响尚待确定。
5. 局限性
研究层面：研究间检测平台、IFN亚型靶标和中和活性定义存在显著变异。方法涵盖ELISA、多重微球阵列、荧光素酶报告基因中和试验、Gyros免疫分析、放射配体结合试验和细胞基础功能系统。检测灵敏度、特异性和阈值定义差异 complicated 直接比较并阻止定量合并。并非所有研究明确区分结合性和功能性中和抗体，其可能有不同临床相关性。多数COVID-19研究 preferentially 纳入重症或危重症住院患者，可能高估发生率和临床影响；轻症和无症状感染代表不足。SLE队列多来自三级转诊中心，可能过度代表复杂表型患者。多数研究单时间点评估，纵向动态、感染后持续性、诱导 vs. 先存性、或免疫调节治疗变化的数据有限。与COVID-19相比，SLE中anti-IFN-I AAbs评估研究较少，样本量通常较小，功能中和试验执行不一致。
综述层面：鉴于研究人群、检测方法和报告结局的显著异质性，无法进行定量荟萃分析。综合为叙述性，限制汇总发生率和效应量估计的精确性。纳入文献主要为英文期刊且常为阳性结果。正式验证性质量评估工具未应用，代之以评审员独立评估。
6. 未来展望
优先领域包括：开发标准化验证性检测以可靠区分结合性与中和性AAbs；前瞻性纵向研究确定anti-IFN-I AAbs为稳定免疫学特征或受疾病状态、治疗和衰老影响的动态标志物；明确pre-existing anti-IFN-I AAbs与IFN靶向治疗（如anifrolumab）反应的交互作用；评估anti-IFN-I AAbs在将来大流行和呼吸道病毒感染风险分层中的潜在作用；探究anti-IFN-I AAbs与其他免疫介导促血栓机制（包括抗磷脂抗体）的关系。
7. 结论
anti-IFN-I AAbs在感染和自身免疫中发挥情境依赖性作用。COVID-19中，中和性anti-IFN-I AAbs存在于约10%重症患者，占COVID-19死亡的相当比例，与高龄和男性强相关，定义以受损抗病毒防御为特征的高风险免疫学内型。SLE中，中和性抗IFN-α AAbs存在于较小比例患者，与降低的IFN通路活性及若干队列中较低疾病活动度相关，但这种IFN信号减弱可能增加病毒感染易感性，揭示Ⅰ型IFNs在人类免疫中的双重作用。这些发现凸显"干扰素悖论"：IFN中和急性病毒感染中为致病性，慢性自身免疫病中则为调节性。需标准化检测方法、纵向研究和靶向临床试验以明确其在风险分层和精准治疗策略中的作用。
