左甲状腺素（Levothyroxine, L-T4）治疗后沙特阿拉伯甲状腺功能减退患者的甲状腺功能异常：一项横断面研究

《Clinics and Practice》：Post-Levothyroxine Thyroid Dysfunction in Saudi Arabian Patients with Hypothyroidism: A Cross-Sectional Study

　　

摘要：背景：左甲状腺素（Levothyroxine, L-T4）治疗后甲状腺功能异常仍是临床关注的问题，尤其在中东人群中。方法：本描述性横断面研究于2023年在沙特阿拉伯胡富夫市费萨尔国王医院（King Fahad Hospital, Hufof）开展。在237例接受L-T4治疗的甲状腺功能减退患者中，163例（152名女性，11名男性）符合纳入标准并入组。采用标准实验室检测方法测定甲状腺激素、血脂谱及25-羟维生素D［25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D］。结果：仅57%的患者L-T4治疗后达到甲状腺功能正常（euthyroid）状态，12.3%出现治疗后（Post-Thyroxine-Treatment, PTT）甲状腺功能亢进，30.7%出现PTT甲状腺功能减退。较高年龄与甲状腺功能异常显著相关（p = 0.018），而肥胖（p = 0.937）和维生素D水平（p = 0.982）无显著关联。总胆固醇（Total Cholesterol, TC）和低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-c）与促甲状腺激素（Thyroid-Stimulating Hormone, TSH）呈正相关，甘油三酯（Triglycerides, TGs）升高与PTT甲状腺功能亢进显著相关。两例甲状腺功能异常亚组在非甲状腺参数（年龄、体重指数＜Body Mass Index, BMI＞、25(OH)D水平及血脂组分）上具可比性；PTT甲状腺功能亢进组游离T4（free T4, fT4）显著升高（p < 0.001），PTT甲状腺功能减退组TSH显著升高（p < 0.001）。结论：PTT甲状腺功能亢进与PTT甲状腺功能减退患者比例与国际观察结果一致；年龄与甲状腺功能异常显著相关，血脂异常是甲状腺状态不佳最一致的生化相关因素；本环境下未观察到PTT甲状腺功能异常与维生素D缺乏或BMI的关联。

论文解读：《Post-Levothyroxine Thyroid Dysfunction in Saudi Arabian Patients with Hypothyroidism: A Cross-Sectional Study》发表于《Clinics and Practice》

一、研究背景与目的

全球范围内，甲状腺功能减退症（hypothyroidism）尤其是自身免疫性病因所致者，在女性及老年人群中高发。沙特阿拉伯（Kingdom of Saudi Arabia, KSA）报道的甲状腺功能障碍患病率高达约31.3%。尽管标准治疗为左甲状腺素（Levothyroxine, L-T₄）单药替代疗法，但相当比例患者未能达到理想的生化控制（euthyroidism）。目前中东阿拉伯人群经L-T₄治疗后甲状腺功能异常（Post-Thyroxine-Treatment dysthyroidism, 含PTT hyperthyroidism与PTT hypothyroidism）的发生率、其与肥胖、维生素D缺乏及血脂代谢紊乱的关系尚不清楚。部分研究提示维生素D可能通过上调2型脱碘酶（Type 2 Deiodinase, DIO2）影响外周T₄向活性三碘甲腺原氨酸（Triiodothyronine, T₃）转化。鉴于沙特人群维生素D缺乏与甲状腺疾病均高发，研究人员开展此项横断面研究，旨在评估L-T₄治疗患者中PTT甲状腺功能异常的比例，探讨其与年龄、BMI、25-羟维生素D［25-hydroxyvitamin D, 25(OH)D］及血脂谱的关联。

二、主要关键技术方法

研究人员于2023年6月至8月在沙特胡富夫市费萨尔国王医院内分泌与糖尿病中心开展描述性横断面研究。纳入≥18岁、确诊原发性甲状腺功能减退并接受稳定L-T₄治疗、无严重合并症及干扰L-T₄吸收药物的患者（n=163，女152例，男11例）。采集空腹血清，采用罗氏Cobas电化学发光免疫测定法（Electrochemiluminescence Immunoassay, ECLIA）检测TSH、游离T₄（free T₄, fT₄）、游离T₃（free T₃, fT₃）；用直接酶比色法测总胆固醇（Total Cholesterol, TC）、甘油三酯（Triglycerides, TGs）、高密度脂蛋白胆固醇（High-Density Lipoprotein Cholesterol, HDL-c），并用Friedewald公式计算低密度脂蛋白胆固醇（Low-Density Lipoprotein Cholesterol, LDL-c）；竞争性ECLIA测总25(OH)D。按治疗后TSH水平分层：PTT甲亢（TSH < 0.5 μIU/mL）、甲状腺功能正常（0.5–5.0 μIU/mL）、PTT甲减（TSH > 5.0 μIU/mL），另按TSH四分位数分层。计量资料正态性检验后采用独立t检验、ANOVA或Mann–Whitney U/Kruskal–Wallis检验，相关性采用Pearson相关系数，p ≤ 0.05为差异有统计学意义。

三、研究结果

3.1. Characteristics of the Study Subjects（研究对象特征）

163例L-T₄治疗者中，fT₃正常占95.1%，fT₄正常占73.6%，TSH正常（即达euthyroidism）占57.0%，TSH抑制（PTT hyperthyroidism）占12.3%，TSH升高（PTT hypothyroidism）占30.7%。维生素D不足/缺乏占32.7%，肥胖（BMI ≥ 30 kg/m²）占55.8%。

3.2. Classification of Patients by Post-Treatment TSH Status（按治疗后TSH状态分组）

依据TSH划分为三组：PTT hyperthyroidism（n=20），Euthyroid（n=93），PTT hypothyroidism（n=50）。各组fT₄、fT₃分布基本支持TSH分层判定。

3.3. Comparison of Clinical and Biochemical Parameters Across PTT Groups（PTT各组临床生化参数比较）

fT₄在PTT hyperthyroidism组显著高于euthyroid及PTT hypothyroidism组（p < 0.001）。fT₃在PTT hyperthyroidism组呈升高趋势（p = 0.089/0.052）。TG在PTT hyperthyroidism组显著高于euthyroid组（p = 0.022），TC、LDL-c、HDL-c组间无显著差异。PTT hyperthyroidism组年龄显著大于euthyroid组（p = 0.018）；BMI与25(OH)D三组间无显著差异（p = 0.937, p = 0.982）。

3.4. Euthyroid Versus Dysthyroid Patients（甲状腺功能正常与功能异常患者比较）

将PTT hyper-与hypothyroidism合并为dysthyroid组，与euthyroid组相比，dysthyroid组年龄显著更大（42.00 vs. 38.00岁，p = 0.015），BMI（p = 0.979）与25(OH)D（p = 0.860）无组间差异。

3.5. Comparison Between PTT Hyperthyroidism and PTT Hypothyroidism（两例甲状腺功能异常亚组比较）

TSH在PTT hypothyroidism组显著更高（p < 0.001），fT₄在PTT hyperthyroidism组显著更高（p < 0.001），fT₃borderline（p = 0.052）。年龄、BMI、25(OH)D及各血脂参数在两亚组间无显著差异。

3.6. Correlation Analyses（相关性分析）

TSH与TC（r = 0.267, p = 0.001）、LDL-c（r = 0.278, p < 0.001）呈显著正相关；与HDL-c、TG无显著相关。fT₄与BMI呈正相关（r = 0.235, p = 0.003）。BMI与TG正相关（r = 0.166, p = 0.034），与HDL-c负相关（r = ?0.201, p = 0.010）。TSH与fT₄、fT₃、25(OH)D、BMI均无显著相关。HDL-c与TG负相关（r = ?0.248, p = 0.001）。

3.7. TSH Quartile Analysis（TSH四分位数分析）

按TSH四分位（Q1–Q4）分组，年龄、BMI、25(OH)D组间无差异。fT₄随TSH四分位升高呈显著下降趋势（p < 0.001），fT₃无差异。TC（p = 0.036）与LDL-c（p = 0.011）在四分位间差异显著，呈非单调分布（Q1、Q3低，Q2、Q4高）。

四、讨论与结论总结

讨论指出，仅57%患者达euthyroidism，43%存在PTT甲状腺功能异常，比例与国外报道相似。年长患者更难达标，可能与年龄相关的L-T₄吸收、体成分改变及组织敏感性有关。本队列肥胖普遍（55.8%）但未发现BMI与甲状腺功能异常的关联，可能因天花板效应；男性过少无法分析性别影响。25(OH)D在组间及TSH四分位间无差异且与TSH无相关，不同于部分认为维D缺乏加重甲减控制的观点，作者推测维生素D受体（Vitamin D Receptor, VDR）基因多态性可能修饰此关系。血脂方面，TSH与TC、LDL-c正相关支持亚临床甲减致动脉粥样硬化脂质表型；TG在PTT hyperthyroidism高于euthyroid值得注意，提示TG可能是本人群中甲状腺功能扰动较敏感的脂质标志。fT₃未与fT₄/TSH或血脂相关，可能与DIO2多态性或ECLIA法在低正常值范围精密度不足有关。研究局限含横断面设计、未记录L-T₄剂量/依从性/病程/病因/甲状腺抗体、夏季外可能存在维D季节偏倚。

结论（翻译自原文Conclusions）：

本研究表明，相当比例（43.0%）接受L-T₄替代治疗的甲状腺功能减退患者未能达到甲状腺功能正常，在此研究背景下年龄较大和血脂异常是控制不佳的指征。性别、BMI及维生素D水平在本研究中未显示判别价值，这可能分别反映男性例数少及本地区肥胖与维生素D缺乏高背景流行率。为改善结局，未来研究应聚焦于标准化、按年龄分层的给药方案，并考虑本地区高发的肥胖与维生素D缺乏因素。