一项关于曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩治疗转移性进展期HER2阳性乳腺癌疗效的队列研究

《Clinical Breast Cancer》：A cohort study of the effectiveness of trastuzumab deruxtecan for treating metastatic progressive HER2-positive breast cancer

　　

Ameer Basta|Kyle Lien|Grabis Ni|Weihong Sun|Junmin Whiting|Melissa Armitage|Aixa E. Soyano|Avan Armaghani|Loretta Loftus|Tracey O’Connor|Kathrin Dvir|Hyo S. Han|Hatem Soliman|Brian J. Czerniecki|Ricardo L.B. Costa

佛罗里达州坦帕市南佛罗里达大学莫尔萨尼医学院

摘要

引言

基于II期DESTINY-Breast01试验，美国食品药品监督管理局批准了曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩用于治疗人类表皮生长因子受体2阳性（HER2+）的转移性乳腺癌。III期DESTINY-Breast03试验进一步证实了该药物的疗效，与曲妥珠单抗恩坦西相比，其无进展生存期和总生存期均有显著改善（风险比分别为0.33和0.64）。

方法

这是一项针对接受曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩治疗的HER2+转移性乳腺癌患者的回顾性、单中心有效性研究。数据按治疗医生的记录，对去标识化的患者、肿瘤及治疗结果进行总结。生存分析采用Kaplan–Meier方法，P值小于0.05视为具有统计学显著性。研究还使用了Cox比例风险模型，初始模型包含所有变量，通过逐步排除P值大于0.1的变量来确定最终模型。

结果

共有84名HER2+转移性乳腺癌患者接受了曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩治疗，他们的中位年龄为57岁（范围27-78岁）。其中16.7%患者的ECOG体能状态评分≥2，69.0%的患者之前接受过1或2线针对该疾病的药物治疗。近一半（45.2%）的患者之前接受过曲妥珠单抗恩坦西治疗，仅有69.0%的患者以全剂量开始使用该药物。实际环境下的无进展生存期中位值为13.3个月（95%置信区间：11.4-16.9个月），不同分组分析中未发现显著差异。实际环境下的总生存期中位值为38.7个月（95%置信区间：24.5-61.8个月）。

结论

在已有前期治疗史的患者的实际治疗环境中，曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩展现出了治疗HER2+转移性乳腺癌的疗效。

简短摘要

引言：DESTINY-B03试验证实了曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩在治疗HER2+进展型转移性乳腺癌中的疗效。

方法：这项研究旨在评估曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩在现实治疗环境中的有效性。

结果：共有84名患者接受了该药物治疗，其无进展生存期和总生存期的中位值分别为13.3个月和38.7个月。根据是否有中枢神经系统转移病史进行的分类分析中未发现显著差异。

结论：曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩在治疗进展型HER2+转移性乳腺癌方面具有良好疗效。

引言

乳腺癌是一种异质性疾病，其病理分类依据包括免疫组化检测结果所显示的雌激素和孕激素受体存在情况，以及人类表皮生长因子受体2蛋白/基因的表达或扩增情况¹。大约15%到20%的乳腺癌病例存在HER2信号通路的高表达或扩增现象，这类患者往往在疾病初期就处于晚期阶段，且病情进展迅速，表现为局部病变范围扩大、早期出现转移以及对化疗药物产生耐药性²³⁴。

对于HER2阳性的转移性乳腺癌患者，常规治疗方案为使用曲妥珠单抗、帕妥珠单抗联合紫杉烷类药物，这一方案已显著提升了患者的生存率，其估计的中位总生存期为56.5个月⁵⁶。即便使用了这些针对HER2靶点的抗体药物，治疗此类患者依然面临挑战，因为这些肿瘤最终会对抗HER2的靶向治疗产生耐药性⁷⁸⁹。而对于那些对曲妥珠单抗已经产生耐药性的HER2阳性转移性乳腺癌患者，使用抗体药物偶联物曲妥珠单抗恩坦西进行治疗，其估计的中位总生存期比化疗或拉帕替尼等小分子酪氨酸激酶抑制剂更长，约为25.9至29.9个月¹⁰¹¹¹²。

2019年12月23日，美国食品药品监督管理局加速批准了新一代抗体药物偶联物曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩，用于治疗此前已接受过治疗且病情处于进展期的HER2阳性转移性乳腺癌患者。这一批准是基于II期单臂试验DESTINY-Breast01的结果¹³。该药物的推荐剂量为每公斤体重5.4毫克，每3周静脉注射一次，直至疾病进展或出现无法耐受的毒性反应。共有184名患者接受了这一获批的剂量方案治疗，所有参与者此前都接受过曲妥珠单抗恩坦西治疗，其中大部分患者之前已接受过6线针对该疾病的药物治疗。对该研究主要终点的分析显示，患者的临床应答率为60.9%，估计的中位无进展生存期为16.4个月。随后，大规模的III期试验DESTINY-Breast03进一步证实了该药物的疗效，与曲妥珠单抗恩坦西相比，其无进展生存期和总生存期均有显著改善（风险比分别为0.33和0.64）¹⁴¹⁵¹⁶。尽管在临床试验中该药物的疗效十分显著，但其实际应用效果仍需通过真实世界研究来进一步验证¹⁷。临床试验的一个明显局限性在于，参与试验的患者并不能代表现实世界中的所有患者，因为严格的纳入和排除标准限制了研究结果的普遍适用性。综上所述，迫切需要更多关于这种新型抗体药物偶联物在实际治疗中的应用效果的数据。

章节节选

数据来源

在获得机构审查委员会的批准后，两位作者（A.B.和K.L.）从患者的电子医疗记录中收集数据。这些病例是通过查询莫菲特癌症中心的药房数据库找到的，该数据库记录了所有处方药物的使用情况。研究人员通过该数据库筛选出2019年12月至2025年10月期间至少接受过一剂曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩治疗的患者，随后由两名研究者共同审查病历，确定那些病情处于进展期的HER2阳性转移性乳腺癌病例。

患者总体情况

2024年6月，共有151名HER2阳性转移性乳腺癌患者接受了初步筛查。其中，有84名患者符合研究纳入标准，被纳入分析范围。另有67名患者被排除在外，原因包括：（1）患者在接受曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩治疗前就已去世；（2）患者选择转往当地肿瘤科医生处继续接受治疗，因此没有后续随访信息；（3）患者本人不愿接受该药物治疗。总计

讨论

这项回顾性、单中心、现实世界研究旨在评估曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩在治疗进展期HER2阳性转移性乳腺癌患者中的疗效。我们的研究共纳入84名患者，其实际环境下的无进展生存期和总生存期的中位值均低于临床试验的结果。在DESTINY-Breast03试验中，接受曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩治疗的患者的体能状态评分都在0到1之间，其中70%的患者存在内脏器官受累，23%的患者的中枢神经系统状况稳定，还有62%的患者在研究开始前就已经使用过帕妥珠单抗¹⁵。

结论

曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩在治疗现实世界中进展期HER2阳性转移性乳腺癌患者方面确实展现出一定的疗效，但其效果与已发表的临床试验结果存在差异，这很可能是由于患者个体特征的不同，以及实际治疗时使用的剂量低于获批的剂量水平所致。

伦理声明

在开展这项研究之前，我们已获得Advarra机构审查委员会的批准，研究方案编号为Pro00041356，该批准文件中包含了免除患者知情同意的内容。本文不涉及任何需要患者知情同意的人体研究。

资金来源

本项目由南佛罗里达大学研究生医学教育办公室提供资助。

作者贡献

Ricardo L.B. Costa参与了研究方案的设计，提出了研究思路，撰写了初稿，分析了研究数据，还参与了后续的研究设计工作，负责修改手稿，审阅并批准了最终提交版本，同时对整个研究的最终审批也负有责任。

Aamer Basta和Kyle Lien参与了研究方案的制定与构思，负责数据收集、结果分析，还参与了研究设计的完善和手稿的修改工作，同时审阅并批准了最终提交版本。

临床实践要点

• •
  曲妥珠单抗德鲁斯特卡恩在现实世界中的患者群体中也展现出了良好的疗效。
• •
  该药物能够改善伴有脑转移的乳腺癌患者的预后。
• •
  体能状态较差的患者预后会更差。

数据可用性声明

本研究所分析的数据来源于H. Lee Moffitt癌症中心与研究所的专用数据库，该数据库对应的研究方案编号为20503。由于伦理考量，这些数据并未向公众公开。如需了解更多信息，可联系论文的通讯作者。

补充表1：用于分析无进展生存期的单变量Cox比例风险模型分析结果

缩写说明：BC：乳腺癌；CNS：中枢神经系统；ECOG PS：东部协作肿瘤组体能状态评分

CRediT作者贡献说明

Aamer Basta：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，项目管理，方法学研究，数据整理，研究构思。Kyle Lien：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，研究实施，数据整理，研究构思。Grabis Ni：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，数据整理。Weihong Sun：撰写——审阅与编辑，撰写——初稿，研究监督，数据整理，研究构思。Junmin Whiting：撰写——审阅与编辑，撰写——