多发性骨髓瘤免疫疗法序贯治疗的实际证据：在先接受GPRC5D靶向治疗后再用BCMA靶向双特异性抗体可获得持久缓解

《Clinical Lymphoma Myeloma and Leukemia》：Real-world evidence of immunotherapy sequencing in multiple myeloma: Durable responses with BCMA-targeting bispecific antibodies following prior GPRC5D-targeting therapy.

　　

蒂图安·卡佐比埃尔|西里尔·图佐|劳尔·文森特|卡里姆·贝尔哈吉|莱昂内尔·卡尔兰|所罗门·马尼耶|奥罗尔·佩罗|玛丽·克里斯蒂安妮·维克曼斯|佩琳·莫耶|菲利普·莫罗|穆罕默德·莫赫蒂|朱迪斯·维克托|西里尔·于兰

法国佩萨克波尔多大学医院血液科

结构化摘要

背景

T细胞重定向疗法，包括双特异性抗体和针对B细胞成熟抗原或G蛋白偶联受体C类5组成员D的嵌合抗原受体T细胞疗法，在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中展现出显著疗效。然而复发仍较为常见，这凸显出需要优化TCRT治疗序贯策略。

患者与方法

这项回顾性多中心研究评估了在RRMM患者先接受GPRC5D靶向双特异性抗体治疗后再使用BCMA靶向双特异性抗体的安全性和有效性。

结果

共有26名患者纳入研究，中位随访时间为20.35个月。总体缓解率为58%，中位无进展生存期为6.8个月，中位总生存期为15.9个月。缓解患者的无进展生存期明显长于未缓解患者（未达到 vs 3.5个月，p<0.001）。安全性与之前的BCMA靶向双特异性抗体一致，50%的患者出现细胞因子释放综合征，但无患者出现3级及以上反应；38%的患者出现3级及以上感染。

结论

对于那些在GPRC5D靶向双特异性抗体治疗后疾病进展的患者，BCMA靶向双特异性抗体是一种有效且耐受性良好的治疗选择，这一序贯治疗策略具有可行性。

简短摘要

我们研究了在复发/难治性多发性骨髓瘤患者先接受GPRC5D靶向治疗后再使用BCMA靶向双特异性抗体的效果。在这项包含26名患者的多中心回顾性研究中，总体缓解率为58%，缓解患者预后良好，且安全性可控。这些结果支持将抗原转换T细胞重定向作为晚期疾病的可行序贯治疗策略。

引言

近几十年来，诸多治疗进展显著提升了多发性骨髓瘤患者的预后¹。尽管如此，多发性骨髓瘤仍属于无法治愈的疾病，患者最终会复发，对现有主要治疗手段产生耐药性，预后较差²³⁴。

过去五年中，T细胞重定向疗法，如双特异性抗体⁵⁶⁷⁸⁹和嵌合抗原受体T细胞疗法¹⁰¹¹，为那些经过大量预处理且病情复发的多发性骨髓瘤患者提供了新的治疗手段。双特异性抗体可通过两种不同的特异性抗原同时结合恶性骨髓瘤细胞和T细胞，形成免疫突触，从而引发针对骨髓瘤细胞的细胞毒性T细胞反应¹²。目前用于治疗多发性骨髓瘤的主要双特异性抗体包括针对B细胞成熟抗原的teclistamab、elranatamab和linvoseltamab，以及针对G蛋白偶联受体C类5组成员D的talquetamab和forimtamig。这些抗体在临床试验和真实世界研究中均显示出良好的单药疗效，能够带来频繁且持久的缓解反应^567812131415。由于其显著的疗效和可控的安全性，双特异性抗体在RRMM治疗中的应用日益增多¹⁶¹⁷，同时也有许多临床研究正在探索其在更早期治疗阶段以及与其他多发性骨髓瘤治疗手段联合使用的效果。

然而，大多数接受双特异性抗体治疗的患者最终都会出现耐药并再次复发。导致双特异性抗体耐药性的机制较为复杂，既包括肿瘤内在因素，如目标抗原的丢失或主要组织相容性复合体I的下调，也包括肿瘤外在因素，如免疫抑制性微环境、T细胞耗竭——这类耗竭可能源于患者自身的T细胞功能状态，也可能是在长期抗原刺激下产生的¹⁸¹⁹²⁰。为解决这一问题，一种可行的策略是采用不同的靶点顺序应用TCRT²¹²²。要确定最佳的序贯治疗策略，就需要了解之前的TCRT治疗会对后续治疗的安全性和有效性产生何种影响。已有部分研究报道了在BCMA靶向双特异性抗体治疗之后的TCRT治疗结果^23242526，而对于在GPRC5D靶向双特异性抗体治疗后疾病进展的患者的治疗结果则了解较少。因此，我们开展了这项回顾性多中心研究，旨在评估那些在之前接受过GPRC5D靶向双特异性抗体治疗的RRMM患者使用BCMA靶向双特异性抗体治疗的安全性和有效性。

章节节选

方法

这项回顾性观察性研究在法语国家多发性骨髓瘤研究组的八个中心开展。我们回顾性地筛选出了那些在之前接受过GPRC5D靶向双特异性抗体治疗之后，通过快速通道程序接受BCMA靶向双特异性抗体（teclistamab或elranatamab）治疗的RRMM患者。这些患者要么在MonumenTAL-1 1/2期试验（NCT03399799；NCT04634552）中接受过talquetamab治疗，要么在GRACE 1/2期试验（NCT04557150）中接受过forimtamig治疗。

患者人口统计学特征及基线情况

2021年12月6日至2024年6月6日期间，共有26名之前接受过GPRC5D靶向双特异性抗体治疗的RRMM患者接受了至少一剂BCMA靶向双特异性抗体治疗。患者的相关特征见表1。在开始BCMA靶向双特异性抗体治疗时，这些患者的平均年龄为72岁（范围：53-80岁），其中15名患者为女性，占比58%。在26名患者中，8名患者存在高风险染色体异常，8名患者存在EMD，1名患者存在循环浆细胞。这些患者

讨论

据我们所知，这是目前规模最大的关于在之前接受过GPRC5D靶向双特异性抗体治疗之后再使用BCMA靶向双特异性抗体治疗的系列研究。我们的研究结果表明，这种序贯治疗策略是可行的，尤其对于那些病情晚期、经过大量预处理且属于高危人群的患者而言，该策略能带来明显的临床益处。在之前接受过GPRC5D靶向双特异性抗体治疗之后再使用BCMA靶向双特异性抗体，可带来频繁且持久的缓解反应，总体缓解率可达

结论

我们的研究证明了抗原转换策略的可行性。对于那些在GPRC5D靶向双特异性抗体治疗后疾病进展的患者来说，BCMA靶向双特异性抗体是一种极具价值的治疗选择，其安全性良好，且具备显著的临床疗效。虽然这些研究结果令人鼓舞，但仍需进一步研究来确定TCRT的最佳序贯使用方案，尤其是在双特异性抗体越来越早被纳入治疗方案的背景下。

临床实践要点

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  在复发/难治性多发性骨髓瘤患者中，即便之前接受过GPRC5D靶向治疗，BCMA靶向双特异性抗体依然具有治疗效果。
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  与未缓解患者相比，缓解患者的无进展生存期更长。
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  其安全性与已知的BCMA靶向双特异性抗体一致，未观察到3级及以上的细胞因子释放综合征。
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  严重感染仍是需要重点关注的问题，需加强监测并采取预防措施。
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  抗原转换T细胞重定向是一种可行的治疗策略

作者贡献

TC和CH负责该研究的构思、论文撰写及图表制作；TC、CH、JV、LV、CT、KB、LK、SM、AP和MCV协助数据收集与结果分析；所有作者都参与了论文的编辑工作并最终审核通过了该论文。

数据共享声明

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利益冲突声明

作者声明不存在任何利益冲突。

未引用参考文献

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CRediT作者贡献说明

蒂图安·卡佐比埃尔：写作——审阅与编辑，写作——初稿撰写，可视化，验证，项目管理，方法学，研究实施，正式分析，数据整理，概念构建。西里尔·图佐：写作——审阅与编辑，资源协调，研究实施。劳尔·文森特：写作——审阅与编辑，资源协调，研究实施。卡里姆·贝尔哈吉：写作——审阅与编辑，资源协调，研究实施。莱昂内尔·卡尔兰：写作——审阅与编辑，资源协调，研究实施。所罗门·马尼耶：