综述：路易体痴呆的纵向生物标志物：系统综述与荟萃分析

《Clinical Parkinsonism & Related Disorders》：Longitudinal biomarkers in dementia with Lewy bodies: A systematic review and meta-analysis

　　

摘要
引言
路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）是第二常见的神经退行性痴呆。该病在临床和生物学上具有异质性，但评估DLB神经病理过程不同方面的纵向生物标志物研究较少。研究人员系统回顾了文献，以识别适合追踪DLB疾病进展的生物标志物，并通过检查哪些生物标志物显示与临床进展相关的纵向变化，来评估临床试验的潜在结局指标。
方法
遵循PRISMA指南，研究人员检索了CENTRAL、MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science中关于DLB的纵向生物标志物研究（样本量≥10，随访时间≥6个月）。研究人员对三项评估全脑萎缩的结构性磁共振成像（structural MRI）研究进行了荟萃分析。
结果
在筛检的9162条标题中，17项研究符合筛选标准，共纳入约460例轻度认知障碍-路易体痴呆（MCI-LB）/DLB患者。15项研究涉及影像学生物标志物（磁共振成像（MRI）、单光子发射计算机断层扫描（SPECT）、正电子发射断层扫描（PET）），两项研究涉及液体生物标志物（血浆、脑脊液（CSF））。除多巴胺转运体（DAT）-SPECT外，大多数研究关注非DLB特异性神经退行性变或阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）病理。结构性MRI研究显示，AD和混合性DLB+AD患者的纵向萎缩程度大于DLB患者和对照组。荟萃分析证实，DLB患者与对照组相当（p=0.37），但萎缩率低于AD（p=0.01）。淀粉样蛋白-PET和生物流体研究表明，即使在非AD诊断中，淀粉样蛋白积累也遵循典型进展。DAT-SPECT和FDG-PET显示与临床进展相关的纵向变化，作为监测生物标志物显示出前景。
结论
目前没有单一生物标志物足以追踪DLB的疾病进展。DAT-SPECT和FDG-PET显示出前景，但需要对这些以及更疾病特异性、可及且可行的替代方式进行进一步研究，以改善未来临床试验中的疾病监测。

**1. 引言**
路易体痴呆（dementia with Lewy bodies，DLB）是仅次于阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）的第二常见痴呆形式，核心临床特征包括帕金森综合征、视幻觉、认知波动和快速眼动睡眠行为障碍（REM-sleep behavior disorder，RBD）。DLB的病理标志是中枢和周围神经系统中路易小体及路易神经突的广泛积聚，其主要成分为不溶性磷酸化α-突触核蛋白聚集体。高达88%的DLB患者同时存在AD共病理，尸检可见淀粉样斑块和tau神经原纤维缠结。DLB在临床和生物学上具有异质性，这增加了推断疾病轨迹的难度。为评估疾病进展并加深对潜在疾病机制的理解，需要能够检测临床和病理衰退的可靠结局指标，这些指标可包括与临床测量同时评估的生物标志物结局。根据美国食品药品监督管理局（FDA）和美国国立卫生研究院（NIH）提出的生物标志物、终点及其他工具（Biomarkers，EndpointS，and other Tools，BEST）框架，生物标志物可根据其预期用途分为监测、诊断和预后等类别。监测生物标志物定义为随时间重复测量以追踪疾病状态的生物标志物，可用于评估疾病进展，为未来疾病修饰试验中的治疗效果评估提供工具。这与旨在检测疾病存在性的诊断生物标志物以及旨在识别临床结局可能性的预后生物标志物不同。在DLB背景下，研究中的生物标志物模态包括结构性和功能性神经影像、神经生理学测量及液体生物标志物。如关于DLB生物标志物诊断准确性的系统综述所示，现有MCI-LB和DLB文献主要评估了这些模态在（鉴别）诊断和横断面研究设计中的表现，而非纵向研究设计。因此，这些模态作为监测生物标志物的潜力尚不明确。研究人员因此对DLB纵向生物标志物研究进行了系统综述和荟萃分析，旨在通过重复评估疾病状态来确定哪些生物标志物最适合追踪疾病进展，并识别当前知识空白以指导未来研究。

**2. 方法**
研究人员根据系统综述和荟萃分析优先报告条目（Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses，PRISMA）指南进行了系统综述。检索策略针对CENTRAL、MEDLINE、Embase、Scopus和Web of Science数据库，检索时间截至2025年2月1日，检索字符串包含纵向/轨迹、生物标志物类型和诊断相关关键词。纳入标准包括：随时间重复测量生物标志物（影像/生物流体/神经生理学）；受试者诊断为MCI-LB和/或可能/很可能DLB；人体研究（前瞻性或回顾性队列研究及病例系列）；随访时间≥6个月；样本量≥10；全文为英文。排除标准包括：横断面研究、病例报告、会议摘要、信件、社论。两名评审员独立筛选文献，分歧通过讨论达成共识，第三名评审员检查所有决定。数据提取包括研究设计、样本特征、生物标志物和临床结局测量、结果、优势与局限性。当≥3项研究评估重叠的生物标志物类型、队列和结局测量并报告效应量及方差时，进行荟萃分析，采用随机效应模型，以固定效应模型作为敏感性分析。所有分析在R Studio（v4.2.1）的meta包（v8.1-0）中完成。质量评估采用改编自乔安娜布里格斯研究所（Johanna Brigg Institute）的11点队列研究关键评估清单，总分≤6为低质量，7-8为中等，≥9为高质量。

**3. 结果**
**3.1 研究的筛选与纳入**
共识别9162条记录，去除重复后筛检6611条标题，排除6429条；摘要筛检再排除164条；另有3条因DLB样本过小或不完全由MCI-LB/DLB组成而排除。通过查阅15篇剩余报告参考文献，发现另外2项符合标准的研究，最终共纳入17项研究。

**3.2 纳入研究的特征**
17项研究中，15项报告影像学生物标志物（7项使用结构性MRI，2项使用扩散MRI，3项使用SPECT，3项使用PET），2项报告液体生物标志物（血浆p-tau₁₈₁和CSF A_β42、A_β40、p-tau₁₈₁、t-tau）。所有研究共约460例MCI-LB/DLB患者接受了重复生物标志物测量，平均随访时间约18个月，参与者主要为男性（约77%），平均年龄约73岁。4项研究评估了超过2个时间点。

**3.3 影像生物标志物：MRI**
**3.3.1 结构性MRI**
9项MRI研究中，7项调查了纵向脑萎缩。研究在人群特征和方法上存在显著异质性。三项研究比较了AD、DLB和对照组的萎缩率，未考虑DLB中的AD共病理。总体而言，DLB与对照组无显著纵向萎缩差异，且萎缩率低于AD。Mak等人的两项研究表明DLB与对照组在全脑萎缩或区域萎缩上无差异，但两者萎缩均低于AD。一项包含死后诊断的研究发现，MCI-LB患者在与基底前脑胆碱能投射相关的区域表现出更陡峭的萎缩率，但稳定型与进展型MCI-LB之间萎缩率无差异。考虑AD共病理的研究显示，进行性萎缩与淀粉样蛋白病理相关，AD和混合性DLB+AD患者的全脑萎缩率和脑室扩张更严重，纯DLB与对照组相当。荟萃分析（纳入3项研究，共44例DLB、64例AD、68例对照）证实，DLB患者与对照组无显著差异（均差（MD）-0.26 [-1.25；0.72]，p=0.37），但萎缩率低于AD（MD 0.90 [0.48；1.32]，p=0.01）。五项研究评估了萎缩率与临床变化的关系，结果部分重叠但存在不一致：例如，Mak等人发现左额叶皮质变薄与认知衰退相关，但另一项研究中全脑萎缩与认知衰退无显著关联；Nedelska等人发现全脑、海马和杏仁核萎缩与认知和运动衰退相关；Kantarci等人发现仅在梭状回皮质萎缩与CDR-SoB变化相关。

**3.3.2 扩散MRI**
两项研究使用扩散加权MRI评估微结构完整性，方法学存在异质性。Firbank等人研究DLB中平均扩散率（MD）和各向异性分数（FA）的纵向变化，未发现DLB组有显著变化区域，且变化与全脑萎缩或临床测量无关。Chiu等人研究自由水（FW），发现MCI-LB/DLB患者在12个感兴趣区（ROI）中FW增加，随访24个月时另18个ROI增加，对照组无显著变化；FW增加与12个月后的运动衰退及24个月后的运动和认知衰退相关。

**3.4 影像生物标志物：SPECT**
**3.4.1 多巴胺转运体SPECT**
两项研究使用[¹²³I]FP-CIT-SPECT评估纵向黑质纹状体变性。Colloby等人发现DLB患者在壳核前部和后部及尾状核的结合率显著下降，下降率高于对照组，且与认知衰退相关。Durcan等人研究中，可能和很可能MCI-LB患者的壳核特定结合比（SBR）显著下降，纵向纹状体SBR与认知和运动功能存在弱但显著的相关性。

**3.4.2 脑灌注SPECT**
一项使用[^99mTc]HMPAO-SPECT的研究发现，DLB患者左侧壳核灌注增加，右侧尾状核灌注增加与运动衰退相关，推测为早期代偿机制。

**3.5 影像生物标志物：PET**
**3.5.1 FDG-PET**
一项研究在MCI-LB和很可能DLB患者中重复[¹⁸F]FDG-PET，发现多个ROI的标准摄取值比（SUVR）下降速度快于对照组，且下降速度与疾病严重程度评分增加相关。但神经病理亚组（n=10）中高可能性DLB患者经FDR校正后无显著变化，而路易体病伴AD共病理患者（n=8）在大多数ROI中下降更陡峭。

**3.5.2 淀粉样蛋白-PET**
一项研究在35例DLB患者中重复[¹¹C]PiB淀粉样蛋白-PET，发现沉积速率与对照组无差异，但基线SUVR更高，尤其在APOE ε₄携带者中。SUVR轨迹呈倒U形，较大的纵向变化与疾病严重程度和认知衰退相关。

**3.5.3 Tau-PET**
一项研究在22例DLB患者中重复[¹⁸F]flortaucipir tau-PET，发现多个ROI的SUVR增加，但差异未通过FDR校正。SUVR增加与颞中皮质萎缩及疾病严重程度和认知衰退相关。

**3.6 液体生物标志物：血浆p-tau₁₈₁**
一项研究在37例MCI患者（AD和DLB）中评估血浆p-tau₁₈₁，报告每年非显著3%增加，无组间差异或与认知的相关性。

**3.7 液体生物标志物：CSF A_β42、A_β40、p-tau₁₈₁、t-tau**
一项研究在27例DLB患者中评估CSF AD生物标志物，12个月后A_β42/40比值、t-tau、p-tau₁₈₁无显著变化，但A_β42和A_β40单独增加。按淀粉样蛋白/tau/神经退行性变（ATN）分类，A+T-患者显示出A_β42/40比值、A_β40和A_β42增加，A+T+患者仅显示A_β40和A_β42增加；部分A+T-患者随时间转变为A-T-，提示潜在亚型。

**4. 讨论**
在这项17项研究的系统综述中，FDG-PET和DAT-SPECT成为最强的进展模态，因其能检测与临床进展相关的纵向生物标志物变化。但当前证据仍不足以确定其为经过验证的监测生物标志物。FDG-PET研究显示脑低代谢的纵向变化与临床疾病严重程度增加相关，区域特异性低代谢模式对应于不同疾病阶段，且神经病理确认增强了结果可靠性，但仅来自单一研究。两项DAT-SPECT研究显示壳核多巴胺能变性是DLB的关键现象，与认知和运动衰退相关，但样本量较小。新兴成像方法如DAT-PET和神经黑色素MRI可能提供优势。扩散MRI研究也显示了生物标志物和临床测量的变化，但样本量小且未调整AD共病理。大多数结构性MRI研究显示进行性脑萎缩主要由淀粉样蛋白病理驱动，荟萃分析支持纯DLB与对照组无差异，而DLB+AD萎缩更严重。淀粉样蛋白和tau-PET研究中，蛋白质沉积速率与对照组相当或未通过FDR校正，但tau增加与临床恶化相关。AD生物标志物主要反映DLB中的AD共病理，不适合作为DLB自身的独立进展指标。根据BEST框架，FDG-PET和DAT-SPECT是最强的监测候选生物标志物；HMPAO-SPECT和扩散MRI显示初步监测潜力；结构性MRI、淀粉样蛋白-PET、tau-PET、血浆和CSF AD生物标志物更适合诊断或预后用途。在临床试验中，DAT-SPECT可用于患者选择和作为替代终点，FDG-PET可能用作2期试验的次要终点，而结构性MRI因变化缓慢更适合作为安全性生物标志物。当前DLB特异性试验设计的关键缺口是缺乏评估α-突触核蛋白特异性生物标志物的纵向研究。最理想的α-突触核蛋白监测生物标志物应具有DLB特异性、定量输出、足够动态范围、早期无天花板效应、与临床衰退时间相关以及可行性。最有前景的诊断性生物标志物是CSF种子扩增试验（SAA），但其二元输出限制了纵向监测。新兴工作提示动力学SAA参数、寡聚α-突触核蛋白病试验和α-突触核蛋白-PET成像可能提供病理负担的定量测量。此外，CSF多巴脱羧酶作为多巴胺能变性的定量测量，具有作为DLB特异性进展指标的潜力。本综述的关键局限性是研究间的显著异质性，包括成像协议、诊断标准、对照组定义和队列构成差异，以及平均随访时间较短（约18个月）、部分研究为纵向外推到横断面设计、临床进展仅评估（全面）认知和运动结局而未充分利用DLB的表型丰富性。未来方向建议包括在整个临床疾病谱中丰富研究样本以实现分期特异性生物标志物评估，将生物标志物动态映射到针对所有DLB核心特征和认知领域的预先指定的复合临床结局，进行包括所有当前DLB特异性指示性生物标志物的纵向研究，并优先开发经过验证的DLB特异性监测生物标志物，包括α-突触核蛋白特异性测量和多巴胺能变性的定量测量。总之，由于研究的稀缺性和异质性、方法学局限性以及生物标志物的有限特异性和不足的纵向区分能力，目前尚无经过验证的生物标志物能够证明DLB的疾病进展，因此该领域目前缺乏监测生物标志物。