综述：Mark Hallett与功能性神经障碍的复兴

《Clinical Parkinsonism & Related Disorders》：Mark Hallett and the renaissance of functional neurological disorder

　　

本文追溯了Mark Hallett（1943–2025）自2003年至其逝世期间对功能性神经障碍（Functional Neurological Disorder, FND）的贡献。Mark将其在运动生理学（motor physiology）、自由意志（free will）、意向性（volition）和能动性（agency）方面的专业知识应用于这一被忽视但常见的疾病。他提高了研究人员对其病理生理学（pathophysiology）、自然史和治疗的理解需求，随后成为一名关键研究者，探究该疾病患者中发现的脑网络（brain networks）异常及其多因素病因学（multifactorial aetiology）。他在组织功能性运动障碍和FND的国际会议与书籍中发挥了关键作用，最终担任国际FND学会（International FND Society, 2019–2022）首任主席。2024年，Mark Hallett发表了美国神经病学学会Wartenberg讲座（Wartenberg lecture），回顾了Charcot在19世纪提出的作为FND病理生理学的“动态病变（la lésion dynamique）”。此次讲座象征着在长期忽视后FND兴趣的复兴，以及他对该疾病理解的巨大贡献。

论文主体部分总结

**1. 现象学——从“转换障碍”到“纳入性”诊断**
在20世纪90年代，一系列描述心因性运动障碍特征的开创性论文相继发表，首次将运动障碍现象学的严谨性应用于临床患者。这些研究的关键在于功能性运动障碍（functional movement disorder, FMD）可以依据其自身的术语进行描述，具有独特的临床特征，例如功能性震颤可通过可变频率或夹带（entrainment）识别，功能性肌阵挛表现为突发起病且随注意力分散改善，功能性肌张力障碍则表现为握拳或踝关节内翻。这些“新”现象学论文直接否定了排除性诊断模式，因为它们识别了患者所具备的典型特征——这些特征主要源自患者的运动本身，而非其心理构成。因此，“纳入性”诊断以及神经科医生在此过程中的必要性，连同对FND脑机制的研究，成为FND在神经病学领域重获活力的基石。Mark Hallett的团队随后利用加速度计研究证实，通过夹带现象可区分功能性震颤与特发性及帕金森病性震颤，尤其发现3赫兹的敲击比4或5赫兹更具鉴别力。此外，他还关注并描述了预期性肢体抽动这一临床体征，即在腱反射锤尚未接触患者时即出现的肢体抽动，该体征后被称为“Hallett征”。这些贡献集中体现了对FND现象学的系统化整理。

**2. 意向性、自由意志、能动性与FND**
FND症状（如瘫痪、震颤或发作）与意向性（volition）、自由意志（free will）及能动性（agency）之间的关系，一直是临床医生面对FND患者的核心问题。早在1837年，Brodie已观察到“在癔症性瘫痪中，并非肌肉无法服从意志动作，而是意志功能未被行使”。Mark Hallett通过他对运动障碍的兴趣，尤其是贝雷特沙夫特电位（Bereitschaftspotential, BP），进入自由意志研究领域。该电位为自主运动提供了生物标记物。他在2007年的文章《运动的意志控制：自由意志的生理学》中，将FMD描述为一种“意志的神经障碍”，与抽动、异己手以及精神分裂症中的被支配现象并列。他探索并扩展了经典的Libet实验，该实验发现意识意图出现的时间晚于BP，提示大脑已先行决定行动。Mark的研究成果在于将自由意志的神经科学与哲学问题以临床适用的方式应用于运动障碍研究。实验表明，运动准备、意识意图和能动感很可能是可分离的过程。在FMD患者中，研究发现其意识意图与实际运动之间的时间差较对照组缩短，且动作效应绑定（action-effect binding）能力减弱，这直接印证了健康对照实验中通过操纵能动性和意向性所得的结论。

**3. 脑网络与动态病变**
在2024年的Wartenberg讲座中，Mark Hallett回顾了Charcot关于“动态病变（la lésion dynamique）”的结论，即一种无法通过当时解剖手段检测的病变。如今，借助功能磁共振成像（fMRI）等解剖研究方法，多项针对FMD患者的研究发现杏仁核与边缘区域及运动区域（尤其是辅助运动区）之间存在过度活动或连接性改变。他参与的研究还强调了与不良经历相关的脑结构发育性或前驱性改变，可能在高皮质醇条件下出现。一项由Valerie Voon领导的FMD患者功能性震颤研究显示，右侧颞顶交界处（right temporoparietal junction, TPJ）低激活，该区域是能动感网络的重要节点。后续的功能成像研究进一步探索了机器学习在区分FND与对照组中的应用、内感受处理异常、以及网络连接性分析对预后的预测价值。这些研究共同将FND置于预测编码框架下，整合了神经影像和神经电生理数据。

**4. 哈瓦那综合征与感染后肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征**
在职业生涯最后几年，Mark参与了两项争议性综合征的研究。美国国立卫生研究院（NIH）重新评估了“哈瓦那综合征”——主要表现为感觉敏感、头痛、疲劳和认知症状的综合征，对象多为美国驻古巴外交人员。最终结论表明，24%的受检者符合FND诊断（主要为持续性姿势-感知性头晕），但未发现脑损伤或结构性/功能性神经影像异常。另一项针对感染后肌痛性脑脊髓炎/慢性疲劳综合征（myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome, ME/CFS）的深度表型研究纳入了17名患者，进行了包括功能神经影像、免疫、自主神经、认知、心肺、脑脊液及肌力测试等综合评估。关键发现之一是运动生理学异常：与健康对照组相比，患者维持中等握力的能力下降，该变化与右侧TPJ活动降低相关，类似于FND患者。此外，观察到交感神经活性增强而副交感活性减弱（不可归因于焦虑），以及脑脊液中色氨酸代谢物下调等免疫线索，但未发现一致的免疫失调模式。

**5. 全球领域建设与FND学会**
Mark Hallett在FND领域最重要的遗产之一是他为全球领域建设提供的动力。2003年在亚特兰大召开的“心因性运动障碍”会议是首个真正意义上的国际会议，随后在2006年出版了首部关于FMD的多作者专著。该会议体现了运动障碍学会的核心理念（深夜视频讨论、聚焦现象学和病理生理学），同时融入了精神、心理、历史和进化视角。2009年的华盛顿会议扩大了范围，涵盖了更广泛的转换障碍，并于2011年出版了第二部多作者专著及配套视频光盘。2016年，Mark与Jon Stone及Alan Carson共同主编了《神经病学手册》中关于FND的分卷（第139卷），该书共51章662页，首次尝试全面概述FND的各个方面。2017年在爱丁堡召开的第三届国际功能性（心因性）神经障碍会议大获成功，并募集足够资金于2019年成立了FND学会。Mark担任首任主席直至2022年，在此期间他制定了详细的章程并设立了众多委员会，推动了学会的稳步发展，目前学会已有超过1300名多学科成员。学会的特色在于允许患者作为社区成员加入并参会，2022年会议上，患者代言人“FND Portal”的演讲获得起立鼓掌，标志着患者声音在FND领域的重大回归。

**6. 神经病学中对FND的态度——一场凸显但尚未解决的危机**
Mark Hallett关于FND的发表工作在改变神经病学领域态度方面发挥了重要作用。他在2006年的一篇论文中明确指出FMD是“神经病学的一场危机”，指出患者众多、病理生理学未知、诊断困难、治疗欠缺、患者不认同精神疾病诊断而辗转就医、精神科缺乏兴趣、预后极差等困境。由于FND知识匮乏且诊断犹豫，Mark在NIH的次级转诊中心发现30%的运动障碍门诊患者患有FMD，这促使他将其视为临床机遇和研究依据。2019年，他重新审视这一危机，在题为《功能性运动障碍：危机解决了吗？》的论文中得出结论：危机尚未解决，但“进展强劲”，并希望十年后当FND患者得到多学科团队的良好管理时，危机能够结束。当前，FND已纳入欧洲神经病学培训课程，美国神经病学学会发布了功能性发作的诊疗指南，欧洲神经病学学会也正在制定相关指南。然而，在实践中，患者仍难获得多学科护理，相关培训仍有限，全球许多地区FND实践变化不大。

**7. FND的复兴与Mark Hallett**
过去20年左右围绕FND的活动可准确描述为一场复兴，其兴趣和多学科探询水平与19世纪末20世纪初相似。没有Mark Hallett，FND的复兴可能仍会发生，但不会具备相同的能量和全球影响力。他不仅为神经科医生带来了对FND的尊重，还将其在自主运动、自由意志、神经生理学、功能成像、遗传学以及脑网络发现方面的转化性想法引入该领域，持续产生深远影响。他对数百名临床医生的指导，以及作为FND学会首任主席对学会成员和理事会的贡献，留下了即时且持久的遗产。为表彰其贡献，FND学会设立了Hallett奖，首批获奖者为Anthony Lang和Joseph Jankovic，他们均参与了早期FMD论文和会议的组织工作。