Treprostinil降低高血压中的血压和主动脉炎症

《Clinical Science》：Treprostinil reduces blood pressure and aortic inflammation in hypertension

　　

前列环素I2（Prostaglandin I₂，PGI₂）信号具有血管保护作用。此外，PGI₂信号表现出免疫调节特性，主要促进抗炎状态。炎症和免疫活性与高血压的发生发展相关。然而，外源性PGI₂是否能抑制高血压背景下的免疫和炎症反应尚不清楚。一项全表型组关联研究（PheWAS）评估了PGI₂受体IP（基因名PTGIR）的单核苷酸多态性（SNPs）以及其与发生心血管病理学的相关风险。研究人员采用了两种模型中的一种来评估外源性PGI₂类似物对主动脉炎症和高血压的影响。在开始输注血管紧张素II（Angiotensin II，Ang II）时给小鼠施用PGI₂类似物曲前列尼尔（Treprostinil，TPL），以确定TPL对炎症和高血压发展的影响；或者，在Ang II输注2周后给小鼠施用TPL，以确定TPL在已确立高血压中降低血压和炎症的能力。与对照组相比，在IP中携带一个SNP杂合子的人类患者发生多种血管病变的比值比显著更高。在Ang II输注开始时接受TPL的小鼠能够免于发展成高血压，并表现出主动脉炎症减轻。与接受安慰剂治疗的小鼠相比，在Ang II输注开始两周后接受TPL的小鼠血压显著降低，主动脉炎症减少，主动脉纤维化减轻，脾脏Th1细胞数量减少。外源性PGI₂信号通过抑制Th1细胞功能，保护机体免受Ang II诱导的高血压的发生和/或维持。

**论文解读：外源性前列环素I2信号在高血压中的降压与抗炎作用**

**1. 研究背景与问题**

高血压是导致心血管疾病发病率和死亡率的重要风险因素，其患病率在全球范围内持续增长。研究表明，炎症反应是高血压发生和维持的关键驱动因素。树突状细胞等抗原提呈细胞在高血压状态下被激活，进而促进T细胞向促炎性Th1和Th17细胞分化。这些细胞释放的促炎细胞因子（如IFN-γ和IL-17A）会加剧血管功能障碍和肾脏损伤；而调节性T细胞（Treg）则具有保护作用，但其在高血压中数量减少或功能受损。

前列腺素I₂（PGI₂）是一种有效的血管扩张剂，通过其G蛋白偶联受体IP（基因名PTGIR）发挥血管保护作用。此外，PGI₂还具有免疫调节功能，如抑制促炎性细胞因子产生、促进Treg细胞发育。尽管已知PGI₂能快速降低高血压动物的血压，但其在高血压背景下对免疫炎症反应的长期调节作用尚不清楚。因此，研究人员提出假设：外源性PGI₂给药能够减弱全身性高血压中的免疫激活和血管浸润，并通过其抗炎和血管扩张双重效应实现持续的血压降低。

**2. 主要技术方法概述**

研究人员利用范德比尔特大学（Vanderbilt University）的生物样本库（BioVu）进行了一项全表型组关联研究（PheWAS），分析了35,480名成人（主要为欧洲血统）的PTGIR基因罕见编码变体与疾病表型的关联。动物实验采用C57Bl/6J雄性小鼠（10-12周龄），通过皮下植入渗透压泵持续输注血管紧张素II（Ang II，490 ng/kg/min）来诱导高血压模型。为评估曲前列尼尔（Treprostinil，TPL，一种长效PGI₂类似物）的作用，研究人员分别在启动Ang II输注时（预防模型）或Ang II输注2周后（治疗模型）植入第二台含有TPL（45 ng/kg/min）或安慰剂的微泵。实验中通过尾套容积描记法无创测量血压（BP）；使用流式细胞术分析主动脉周脂肪和脾脏中的免疫细胞群；并采用马森三色染色（Masson’s Trichrome staining）评估主动脉和心脏的纤维化程度。

**3. 研究结果**

**3.1 PTGIR误义或无义变体与人类血管和高血压相关病理相关**
- **研究经过**：利用PheWAS分析了9个至少在一个欧洲血统个体中为杂合子的PTGIR罕见编码变体。
- **研究结论**：这些罕见的PTGIR变异与多种血管和高血压相关疾病显著相关，包括高血压慢性肾病、心室颤动与扑动、不稳定性心绞痛、心脏瓣膜疾病以及腹主动脉栓塞和血栓形成，表明IP受体的突变可能是血管疾病和高血压的风险因素。

**3.2 Treprostinil在Ang II诱导的高血压小鼠模型中具有保护作用**
- **研究经过**：在开始Ang II输注的同时给予小鼠TPL（预防模型），持续4周。
- **研究结论**：同时输注Ang II和TPL的小鼠血压显著低于输注Ang II和安慰剂的小鼠。此外，TPL治疗组小鼠主动脉周脂肪中CD3⁺ T细胞、MHCII⁺ CD11c⁺树突状细胞以及F4/80⁺单核/巨噬细胞的数量显著减少。

**3.3 Treprostinil在已确立高血压中降低血压并减少主动脉炎症**
- **研究经过**：在Ang II输注建立高血压2周后，再开始输注TPL（治疗模型），持续2周。
- **研究结论**：在已确立高血压的小鼠中给予TPL，其血压在4周时显著低于安慰剂组。同时，治疗组小鼠主动脉周脂肪中的CD3⁺ T细胞、树突状细胞和巨噬细胞数量，以及CD3⁺CD4⁺和CD3⁺CD8⁺ T细胞亚群均显著减少。

**3.4 Treprostinil减少已确立高血压中的Th1细胞**
- **研究经过**：在治疗模型终点（第28天）分离脾脏，通过流式细胞术检测T细胞亚群。
- **研究结论**：与安慰剂组相比，TPL治疗组小鼠脾脏中Tbet⁺ Th1细胞占CD4⁺ T细胞的百分比显著降低，而Th17细胞（RORγt⁺）和Treg细胞（Foxp3⁺CD25⁺）百分比无显著变化。并且，TPL治疗显著增加了Treg:Th1细胞比例，表明其通过抑制Th1细胞功能来促进抗炎环境。

**3.5 Treprostinil抑制已确立高血压中主动脉纤维化的发展**
- **研究经过**：在治疗模型终点，对主动脉和心脏切片进行马森三色染色以评估纤维化。
- **研究结论**：与安慰剂组相比，TPL治疗组小鼠的主动脉纤维化显著减轻，但心脏纤维化无显著差异。这说明外源性IP信号在已确立高血压中对血管纤维化具有保护作用。

**4. 总结与讨论**

该研究首次证明，在Ang II诱导的实验性高血压小鼠模型中，外源性IP（PTGIR）信号能够抑制已确立高血压状态下的细胞炎症反应，并降低血压，从而揭示了该信号通路作为缓解高血压炎症组分潜在治疗靶点的价值。研究人员将人类IP受体的单核苷酸多态性（SNP）与发生血管或高血压相关病理的更高风险联系起来，这暗示了IP信号缺陷可能参与疾病发生，并为个体化医疗提供了依据。

在讨论部分，研究人员指出，TPL完全阻止高血压维持的能力，部分归因于PGI₂作为血管扩张剂对抗Ang II的缩血管作用，以及其与肾素-血管紧张素系统（RAS）和一氧化氮（NO）等通路的复杂相互作用。在肾脏方面，虽然观察到TPL治疗后肾纤维化有减少趋势，但肾小管结构完整性有部分丧失，研究人员将此解释为可能是肾脏损伤后修复的早期迹象。研究者强调，将TPL作为已确立高血压的治疗手段是重要的探索方向，PGI₂信号通路因其兼具血管扩张和免疫调节双重作用，可能成为极具潜力的高血压治疗靶点。

**研究结论部分翻译：**
外源性PGI₂在缓解与高血压相关的细胞炎症和降低血压方面发挥着重要作用，尤其是通过调节Th1细胞群体来实现。这凸显了重新利用FDA批准的PGI₂类似物或识别PGI₂信号通路中的介质作为治疗靶点，通过减轻炎症来治疗全身性高血压的潜力。该研究直接探讨了一种潜在的减少高血压相关炎症（当前治疗方法未涉及的领域）的治疗方法。研究发现，外源性PGI₂可缓解已确立高血压中的炎症并降低血压，且人类PTGIR基因的SNP与发生某些血管和高血压相关疾病的风险增加有关。临床上，PGI₂类似物已获FDA批准用于治疗肺动脉高压，它们有望很快可用于治疗原发性高血压。值得注意的是，全身性使用PGI₂类似物治疗原发性高血压需要监测患者的血压和出血风险。