基于群体药代动力学建模与模拟方法的东亚人群吡非尼酮暴露匹配候选剂量循证探索

《Clinical Therapeutics》：Evidence-Based Exploration of Exposure-Matched Candidate Pirfenidone Dose for East Asian Populations based on Population Pharmacokinetic Modeling and Simulation Approach

　　

目的：吡非尼酮（pirfenidone）用于治疗特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）的获批最大日剂量在东亚人群（1,800 mg）与非东亚人群（2,400 mg）之间存在差异。本研究旨在利用群体药代动力学（population pharmacokinetics, popPK）建模与模拟方法，通过比较系统暴露量，探索适用于东亚人群的暴露匹配候选剂量。方法：利用50名健康受试者的数据建立东亚人群popPK模型。将该东亚人群模型与美国食品药品监督管理局（U.S. Food and Drug Administration, FDA）审评文件中的非东亚人群参考模型共同用于模拟研究，在健康受试者条件和IPF患者假设条件下分别估算东亚人群的暴露匹配候选剂量。结果：研究人员建立了具有 first-order 吸收和消除动力学的二房室popPK模型，并将体重作为中央室分布容积（volume of distribution for the central compartment, V1/F）的协变量。在健康受试者条件下，基于稳态给药间隔药时曲线下面积（area under the concentration-time curve of the dosing interval at steady state, AUC_τ,ss）和稳态峰浓度（peak concentration at steady state, C_max,ss）的中位候选剂量分别为519 mg和531 mg/次；在IPF患者假设条件下，相应剂量分别为470 mg和503 mg/次。两种条件下的候选剂量均低于东亚人群目前获批的最大实际剂量600 mg/次。意义：为使东亚IPF患者达到与非东亚人群最大实际剂量相当的系统暴露量，可能需要低于目前获批剂量的给药方案。这些发现为在东亚IPF患者中前瞻性评估低剂量吡非尼酮方案提供了定量依据。

特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种慢性、进行性、不可逆的纤维化间质性肺疾病，病因尚未明确，多发于60岁以上人群，确诊后中位生存期约为2至3年。吡非尼酮（pirfenidone）具有抗炎和抗纤维化特性，通过调节肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-α, TNF-α）和抑制转化生长因子β（transforming growth factor-β, TGF-β）发挥作用，已获证可减缓肺功能下降并改善无进展生存期（progression-free survival, PFS）。然而，该药在东亚人群与非东亚人群中的获批维持剂量存在差异：韩国、日本和中国为1,800 mg/日，欧盟和美国则为2,400 mg/日。这种差异源于早期日本临床试验的剂量选择及随后基于体重的调整。值得注意的是，吡非尼酮的不良反应包括胃肠道症状、皮疹、疲劳和体重下降等，真实世界数据显示这些不良反应在东亚人群中发生率较高，导致剂量下调较为常见。尽管FDA审评文件曾建立popPK模型评估多种协变量对清除率（clearance, CL）的影响，但由于纳入的亚裔受试者数量有限，该模型对东亚人群的适用性仍存在不确定性。因此，亟需通过群体药代动力学方法，针对东亚人群探索与其系统暴露相匹配的候选剂量范围。

研究人员利用50名健康东亚成年人的单次给药数据建立popPK模型，并与FDA审评文件中的非东亚人群参考模型进行模拟比较，以确定暴露匹配候选剂量。该模型采用二房室结构，包含延迟 first-order 吸收和 first-order 消除，以体重作为V1/F的协变量。模拟研究在健康受试者条件和IPF患者假设条件（引入疾病状态对表观清除率CL/F的影响）下分别进行，采用200、400、600和800 mg四种剂量方案，每次模拟产生5,000条药代动力学（pharmacokinetics, PK）曲线。通过非房室分析（noncompartmental analysis, NCA）计算AUC_τ,ss和C_max,ss，并基于非东亚模型800 mg多次给药的5th至95th百分位分布确定东亚人群的暴露匹配剂量范围。

**模型开发方面**，东亚人群最终popPK模型为二房室模型，具有 first-order 吸收和消除动力学，包含吸收滞后时间（lag time, T_lag）。个体间变异（inter-individual variability, IIV）对吸收速率常数（absorption rate constant, K_a）、V1/F、CL/F和T_lag呈指数分布，残差变异采用联合误差模型。通过逐步协变量建模（stepwise covariate modeling, SCM）发现，仅体重对V1/F的影响被保留在最终模型中。模型验证显示，拟合优度（goodness-of-fit, GOF）图和可视化预测检验（visual predictive check, VPC）均表明模型具有良好的预测性能和稳定性。

**模拟研究方面**，相同剂量给药时，东亚与非东亚人群的模拟PK曲线存在明显差异；但当各自给予临床最大实际剂量时，两人群的PK曲线总体可比。在健康受试者条件下，东亚人群模拟结果与非东亚人群更为接近；而在IPF患者假设条件下，由于应用了较低的CL/F，预测暴露量更高。

**暴露匹配候选剂量确定方面**，基于健康受试者条件，以AUC_τ,ss和C_max,ss为目标的候选剂量范围分别为493–629 mg和516–589 mg，中位剂量分别为519 mg和531 mg；基于IPF患者假设条件，相应范围分别为446–569 mg和489–558 mg，中位剂量分别为470 mg和503 mg。IPF患者假设条件下的候选剂量范围整体低于健康受试者条件，表明引入疾病状态协变量效应后，暴露匹配的东亚人群剂量范围进一步下移。

讨论部分，研究人员首先指出本研究的核心发现：为达到与非东亚人群最大实际剂量相当的系统暴露，东亚人群可能需要低于目前获批的最大实际剂量。东亚人群模型参数与已发表的IPF患者PK-PD模型具有相当的一致性，外部预测性能与中国健康受试者数据可比，但预测非东亚IPF患者暴露较低，这与两人群在种族、年龄和体质指数（body mass index, BMI）等关键人口学特征上的差异相符。

真实世界证据有力支持了低剂量方案的可行性。韩国上市后监测研究显示，70.6%的患者在11个月内经历至少一次减量，仅20.1%能维持最大实际剂量超过6个月；日本研究中61.6%的患者实际接受剂量低于1,200 mg/日。德国、丹麦和印度的研究同样报告了高比例因不良反应导致的剂量调整或停药。疗效方面，日本关键性III期试验显示高剂量（1,800 mg/日）与低剂量（1,200 mg/日）在肺功能变化方面与安慰剂相比无统计学显著差异；中国患者的PK-PD建模研究则表明1,500 mg/日可达到80%最大效应（E_max）。这些证据共同支持在东亚人群中进一步评估低剂量吡非尼酮方案。

研究人员同时指出本研究的局限性：非东亚模型仅能获得固定效应参数，无法获取变异信息；东亚模型基于健康受试者数据，IPF患者假设为近似处理；采用两个独立模型而非统一模型可能无法完全解释跨人群的协变量交互作用；分析聚焦于稳态维持期，未明确模拟滴定方案。

最终，本研究提出了适用于非吸烟、肝功能正常东亚IPF患者的暴露匹配候选剂量，并指出这些剂量在临床实践中可通过现有规格制剂实现，如两粒267 mg胶囊（534 mg）或2.5片200 mg制剂（500 mg）。综合考虑真实世界中频繁减量的现状、低剂量方案的疗效证据，以及东亚人群批准的剂量差异历史，研究人员认为在东亚IPF患者中有必要对优化低剂量吡非尼酮策略进行前瞻性评估。

研究结论：该popPK建模研究确定，东亚人群在健康受试者条件下的暴露匹配候选吡非尼酮剂量为519 mg（基于AUC_τ,ss）和531 mg（基于C_max,ss），在IPF患者假设条件下分别为470 mg和503 mg。这些发现为考虑采用低于目前东亚人群最大实际剂量的方案提供了定量依据。因此，现有结果支持进一步前瞻性评估低剂量吡非尼酮方案，以改善东亚IPF患者的长期耐受性和治疗效果。