《Clinical and Translational Radiation Oncology》：Role of radiotherapy in refractory/relapsed classical Hodgkin lymphoma in the era of targeted therapies and immunotherapy
复发或难治性经典霍奇金淋巴瘤（R/R cHL）尽管在系统治疗方面取得了重大进展，但仍是复杂的临床挑战。挽救治疗（salvage therapy）后行自体干细胞移植（autologous stem cell transplantation, ASCT）仍是适合移植患者的标准治疗，但当代移植前策略越来越多地纳入维布妥昔单抗（brentuximab vedotin, BV）以及近年来PD-1抑制剂的应用，这些新药的引入重塑了挽救治疗的格局，并对单纯化疗方案提出了挑战。在这一不断演变的背景下，放疗（radiotherapy, RT）仍发挥着重要作用，但其适应证已变得更加选择性和个体化。现有数据表明，放疗在控制残留病灶、局限复发或代谢活跃病灶方面尤为相关，特别是在移植前后应用以及新型药物应用后。移植前后放疗在局部区域复发高风险患者中似乎最为有效，包括大包块疾病、原发难治性淋巴瘤、PET残留阳性或ASCT前未达完全缓解的患者。相比之下，在新型药物后或联合应用时支持放疗的证据仍然有限，主要来源于小型回顾性研究。关于BV后放疗的数据较少，但表明在精心选择的患者中可实现良好的局部控制；而放疗联合PD-1阻断显示出特别有前景的疗效信号，来自病例报告、回顾性系列研究以及近期的儿童/青少年和年轻成人（AYA）前瞻性数据。现代放疗技术（调强放疗/容积旋转调强放疗[IMRT/VMAT]、图像引导放疗[IGRT]、深吸气屏气技术[DIBH]及受累部位放疗[ISRT]）能够实现个体化反应适应性治疗并更好地保护正常器官组织。总体而言，在BV和PD-1抑制剂时代，放疗仍是R/R cHL挽救策略中的有价值组成部分，但需要前瞻性研究以更好地确定患者选择、治疗顺序、靶区范围和剂量设定。
**引言**
经典霍奇金淋巴瘤（classical Hodgkin lymphoma, cHL）是一种高度可治愈的血液系统恶性肿瘤，当代一线治疗方案的总体生存率（overall survival, OS）超过90%。德国霍奇金研究组（German Hodgkin Study Group, GHSG）近期分析进一步证实了现代一线治疗方案的良好长期预后。然而，部分患者发生原发难治性疾病或复发，需要采用不同治疗模式联合构成的 adapt to your needs. 挽救策略。在该情境下，一线治疗失败后，挽救化疗后行自体造血干细胞移植（autologous hematopoietic stem cell transplantation, ASCT）仍是适合移植患者的标准治疗，尤其对于治疗后12个月内复发、播散性复发或既往放疗野内复发等高危复发患者；移植前挽救策略可包括单纯化疗或含维布妥昔单抗（BV）和/或PD-1抑制剂的方案。
PD-1抑制剂（纳武利尤单抗[nivolumab]、帕博利珠单抗[pembrolizumab]）的出现深刻改变了R/R cHL的管理。目前它们已被纳入治疗路径，尤其在ASCT强化治疗失败和/或BV暴露后应用。在此背景下，放疗（RT）在cHL中继续发挥战略性作用：在初治联合治疗中具有明确的适应证，而在复发/难治情境中的作用正在演变，特别是在新型药物后作为巩固性或局部挽救治疗，用于影像或代谢不完全缓解、局限性残留病灶或系统治疗期间寡进展的患者。
现代放疗技术（IMRT/VMAT、IGRT、DIBH甚至质子治疗）与缩小照射范围（ISRT）的结合，使得在挽救治疗后实施放疗成为可能，同时限制危及器官暴露，旨在改善疾病控制并降低晚期毒性，特别是心脏、肺和乳腺毒性。
除局部区域效应外，放疗还可通过免疫学机制（远隔效应，abscopal effect）增强免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitors, ICIs）对远处疾病的活性，为联合治疗策略开辟了新途径。
国际淋巴瘤放疗协作组（International Lymphoma Radiation Oncology Group, ILROG）指南强调，放疗仍是R/R cHL挽救治疗的重要组成部分，应根据疾病范围、解剖分布及系统治疗反应审慎使用。这些指南特别强调了放疗在局限复发、大包块疾病或关键部位以及强化治疗前后残留疾病或不完全代谢缓解情境中的价值。ILROG推荐采用受累部位放疗（ISRT）靶区，剂量通常根据临床情境在30-36 Gy之间，并强调在可行时对复发或难治性疾病进行组织学确认，以及在确定适应证和靶区时整合PET检查的重要性。
**复发/难治性cHL的治疗概述**
对于适合移植的患者，R/R cHL的传统标准治疗是挽救化疗后行ASCT，这一方案历史上可使约50%的患者获得治愈。当前实践中，移植前二线治疗越来越多地采用含BV的化疗方案，以改善移植前代谢缓解。II期BRaVE研究中，BV-DHAP方案的代谢完全缓解（metabolic complete response, CMR）率达81%，2年无进展生存期（progression-free survival, PFS）为74%，支持其优于历史单纯化疗挽救方案，但长期治愈率尚待明确。
移植后失败的危险因素主要与疾病化疗敏感性相关。对挽救治疗的不完全缓解，尤其是ASCT前FDG-PET阳性提示代谢活跃的残留疾病，是移植后不良结局的最强预测因素。其他不良预后特征还包括原发难治性疾病或一线治疗后早期复发等疾病动力学不利因素，以及挽救时高肿瘤负荷或侵袭性疾病生物学标志，如结外受累、IV期疾病、大包块疾病，以及部分研究中的B症状和较差体能状态。这些因素均与移植后进展风险增高一致相关。对于不适合移植的患者，BV仍是已确立的治疗选择；而PD-1抑制剂包括纳武利尤单抗和帕博利珠单抗已成为主要替代方案，尤其在ASCT失败后、移植不适宜患者以及越来越多的后线治疗策略中应用。
**维布妥昔单抗治疗**
BV是一种抗CD30抗体-药物偶联物，通过蛋白酶可切割连接子与微管破坏剂甲基奥瑞他汀E（monomethyl auristatin E, MMAE）相连，靶向CD30——里德-斯特恩伯格（Reed-Sternberg）细胞表面强表达的分子。BV在ASCT后应用的疗效在IXe Younes等的关键研究中得以证实，总体缓解率（overall response rate, ORR）为75%，完全缓解（complete response, CR）率为34%。III期AETHERA试验随后证实BV在高危患者中的巩固治疗价值，与安慰剂相比显著改善PFS（5年PFS：59% vs 41%），但OS无差异（5年OS：76% vs 77%），原因在于安慰剂组85%患者交叉接受了BV治疗，这反而凸显了BV在ASCT后复发时的疗效。BV总体耐受性良好，主要不良反应为感觉性周围神经病变（56%）和中性粒细胞减少（35%）。这些发现使BV成为ASCT后复发治疗或巩固治疗的主要历史选择。
在挽救情境下，BV联合苯达莫司汀（bendamustine）也显示出显著活性，在多中心I-II期研究的II期队列中ORR达78%，CR率43%，支持其作为R/R cHL有效的移植前桥接策略，尤其适用于以加深缓解为治疗目标时，尽管现有证据基于非对照研究。
**PD-1抑制剂治疗**
里德-斯特恩伯格细胞以PD-L1和PD-L2过表达为特征，部分由9p24.1位点改变和JAK/STAT通路激活所驱动，通过PD-1途径抑制T细胞免疫应答。基于这一生物学基础，PD-1抑制剂特别是纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在R/R cHL中显示出显著活性。KEYNOTE-087和CheckMate 205研究主要在经大量预治疗（常于ASCT后）的患者中进行，ORR约70%，且有相当比例患者获得持久缓解。
一项纳入15项研究1125例患者的系统综述和荟萃分析进一步证实了该活性，报告ORR为74%，CR率40%，2年OS为89%，2年PFS为44%。
除后线单药活性外，PD-1抑制剂越来越多地挑战BV在移植前早期挽救策略中的地位。特别是与化疗骨架联合时，在移植适宜R/R cHL患者中产生了非常高的CR率。Moskowitz等的II期研究中，帕博利珠单抗联合GVD（吉西他滨+长春瑞滨+脂质体多柔比星）方案的ORR为100%，CR率95%，95%可评估患者后续接受了高剂量化疗和ASCT。同样，Mei等的II期研究中，纳武利尤单抗联合ICE（异环磷酰胺+卡铂+依托泊苷）在高位人群中ORR为100%，CR率86%，2年PFS和OS分别为88%和100%，移植后2年PFS达94%。这些结果表明，基于PD-1的挽救方案现在可能媲美甚至在某些情境下优于BV方案，以实现深度移植前缓解。
**PD-1抑制剂与BV的比较**
KEYNOTE-204试验直接比较了帕博利珠单抗与BV，显示PFS优势倾向于帕博利珠单抗。这些发现提示，在ASCT后复发或移植不适宜患者中，PD-1阻断比BV单药更有效， managed to establish PD-1 inhibitors as a preferred option in this setting.
更近期，一项大型国际多中心回顾性研究进一步提示，移植前基于PD-1的挽救可能也优于含BV方案。该研究分析1280例接受ASCT的患者，移植前PD-1阻断暴露与显著更高的2年移植后PFS相关（88.2% vs BV未联合PD-1组的70.2% vs 单纯化疗组的67.4%；P < 0.0001）。值得注意的是，这一优势在移植前达CMR的患者中依然存在：PD-1组2年移植后PFS为94.4%，BV组78.5%，化疗组75.0%。多变量分析中，基于PD-1的挽救仍与移植后PFS改善独立相关，而无ayed that BV without PD-1 blockade did not show significant difference from chemotherapy alone. These data collectively suggest that PD-1-based strategies may不仅是post-ASCT或移植不适宜情境下BV的有力竞争者，也可能代表更有效的移植前挽救平台，以实现更深缓解和改善移植后预后。
**PD-1抑制剂联合BV**
BV与PD-1阻断的联合方案，尤其是BV联合纳武利尤单抗，产生了高CR率，特别是在移植前挽救策略中。因此，它们似乎是加深强化治疗前缓解的有前景方法。这一活性在儿童、青少年和年轻成人（children, adolescents, and young adults, CAYA）中也得到证实，在该人群中，降低长期毒性和治疗减强度仍是特别重要的考量。
在CheckMate 744标准风险队列中，Harker-Murray等报道纳武利尤单抗联合BV诱导后CMR率为59%，在对治疗有反应者进行BV联合苯达莫司汀强化后提高至94%，1年PFS为91%。类似地，Daw等报道的低风险队列中，基于反应适应性的纳武利尤单抗-BV策略实现了93%的CMR率和95%的3年PFS。这些儿童和AYA数据进一步支持BV联合PD-1阻断作为跨年龄组高活性挽救策略。
**放疗与自体造血干细胞移植**
移植前后放疗在R/R cHL中的现有数据主要提示其在局部疾病控制方面的获益，部分系列研究显示PFS改善，但主要基于样本量有限的回顾性研究。放疗多在ASCT后实施，中位剂量多在30-36 Gy范围。Wilke等系列中，ASCT后巩固性放疗与2年PFS显著改善相关（67% vs 42%），但无生存获益。亚组分析显示，大包块疾病、B症状、原发难治性疾病或移植前部分缓解患者从巩固性放疗中获益更大。此外，B症状和难治性疾病是移植后进展的独立预测因素。
Milvim等多中心研究中，放疗总体未显著改善PFS或OS，但调整后降低了局部复发风险，在原发难治性疾病和/或ASCT时持续PET高代谢定义的高危患者中获益尤为明显。Levis等近期数据证实，移植前后策略的预后主要取决于肿瘤负荷和对挽救治疗的缓解质量：复发间隔短、照射部位超过3处、未达CMR与更差结局相关；而局限性疾病以及放疗前后达CMR为有利因素。Kahn等研究提示大包块疾病患者获益更大。
近期系列显示移植后放疗总体耐受性良好，严重毒性报告较少。相比之下，Kahn等系列中，移植前放疗与严重毒性增加相关，可能归因于联合白消安为基础的预处理方案。
总体而言，移植前后放疗在选择性局部区域复发高危患者中似乎最为相关，特别是大包块疾病、难治性疾病、PET残留阳性或ASCT前未完全缓解的患者。
**放疗与新型药物**
在R/R cHL系统治疗快速演变的背景下，放疗的作用正在被更有选择性地重新定义。BV的应用，特别是PD-1抑制剂，目前已更早用于序贯治疗，加之PET反应适应性策略的发展，使得放射治疗的个体化应用成为趋势。放疗可用于控制局限复发、巩固残留病灶、照射系统治疗后仍代谢活跃的病灶，或在ASCT或后续其他治疗前需要最佳局部控制的不完全缓解患者。
**放疗与维布妥昔单抗**
专门针对R/R cHL中RT-BV联合的研究极为有限。主要发表系列为Zhao等报道的19例研究，评估了BV和/或检查点抑制剂失败后接受放疗的患者。该系列中，针对高代谢残留病灶采用现代技术（IMRT/VMAT）放疗，所有可评估患者均达CMR，1年PFS为84.4%，局部控制率100%，无≥3级毒性。发生的复发主要在照射野外，提示放疗在此情境下主要贡献出色的局部控制，而主要风险仍为系统进展。这些发现支持BV后放疗的个体化应用，特别是局限残留疾病且需要最佳局部控制的患者。但需谨慎解读，限于样本量小、既往治疗异质性以及纳入了既往ICI暴露患者。Dozzo等也报道了1例R/R cHL患者，BV与斗篷野放疗（36 Gy）同期应用，耐受良好，后续得以行半相合异基因移植，移植后5个月仍处于完全缓解。
**放疗与PD-1抑制剂**
除局部肿瘤细胞减灭效应外，在免疫检查点抑制剂时代，放疗还可能发挥具有临床意义的免疫调节效应。临床前和转化研究表明，放疗可通过诱导免疫原性细胞死亡、释放肿瘤相关抗原和损伤相关分子模式（damage-associated molecular patterns, DAMPs）、激活I型干扰素及cGAS/STING相关通路增强肿瘤免疫原性。这些机制可促进树突状细胞成熟、抗原加工处理与呈递，以及细胞毒性T细胞在肿瘤微环境中的募集与致敏。放疗还与PD-L1表达调节和免疫细胞浸润增加相关，为与PD-1阻断联合提供了生物学依据。这在cHL中可能尤为重要，因其以深刻的免疫微环境相互作用和频繁的MHC I类分子表达改变为特征。在特定条件下，这些免疫效应可能超出照射范围并促成系统抗肿瘤应答，即远隔效应（abscopal effect）。尽管这些机制在R/R cHL中的临床意义尚未完全明确，但它们为整合现代ISRT与免疫基础挽救策略提供了强有力的生物学依据。
然而，以最大化免疫协同效应为目标的放疗最佳剂量、分割方式及与ICI给药序贯关系仍未确定。
R/R cHL中PD-1阻断联合放疗的现有数据仍然有限，但提示具有临床意义的活性，特别是在ASCT和BV失败的经大量预治疗患者中。最初证据来自病例报告和小型系列，提示不仅局部控制出色，部分病例还可能出现系统性远隔效应。Qin等报道了纳武利尤单抗联合不同顺序放疗后3例持久的局部和远处CR。Quéro等观察到4例经大量预治疗患者抗PD-1治疗后行ISRT，中位随访13个月均达CMR，尽管4例均出现1-2级肺毒性。burlile等的系列中，69例ICI治疗患者，41例随访期间进展，其中超过半数（22/41；54%）仅在ICI开始前已存在的部位进展。基线PET上局限疾病（≤5处）患者中，可能适于局部治疗的进展累计发生率为34%，提示相当比例患者可能从免疫治疗期间或之后巩固性放疗中获益。相反，ICI前较高肿瘤负荷是进展危险因素：超过5处受累部位的患者进展风险显著更高，且每增加一处超过5的部位均进一步增加该风险。这些发现增强了这样的假设：更有选择性的放疗方法可能对最初局限疾病且在先前部位进展的患者尤为相关，而更为播散的疾病模式则更可能需要系统强化。
意大利多中心回顾性系列Lucchini等是目前发表的最大系列，纳入12例放疗与此同时、之前或之后接受PD-1阻断的患者。ORR为100%，ICI-RT后CR率为58%，中位随访18个月时12例中11例（92%）处于CR，多数在移植额外巩固后。总体耐受性可接受，但2例发生3级间质性肺炎，需特别谨慎，尤其纵隔放疗时。
更近期的儿童和AYA前瞻性数据将这一概念拓展至移植后情境之外。CheckMate 744低风险队列中，Daw等评估了移植豁免、反应适应性策略，纳入5-30岁、局限、未照射、一线治疗12个月后复发的患者。患者接受纳武利尤单抗联合BV，如反应不佳则后续BV联合苯达莫司汀，巩固性ISRT 30.0-30.6 Gy。28例治疗患者中，ISRT前任何时点CMR率为93%，3年PFS为95%，无患者行自体移植。这些结果特别有意义，因其提示在精心选择的低风险患者中，基于PD-1抑制剂的策略联合现代ISRT可能提供持久疾病控制，同时避免高剂量化疗/ASCT。
多项前瞻性和回顾性研究正在进行中，以评估PD-1抑制剂联合放疗在R/R cHL患者中的获益。北美前瞻性单臂II期研究（NCT03179917）评估4周期帕博利珠单抗序贯ISRT的策略，CMR者予20 Gy，组织学证实残留疾病者予36-40 Gy，主要终点为2年PFS。意大利回顾性观察研究ICI-RT-1（NCT04419441）评估放疗联合ICI（纳武利尤单抗或帕博利珠单抗）在R/R cHL中的疗效和安全性，主要终点为系统治疗或放疗完成后早期（2-3个月）评估的CMR。美国II期RadVax/UPCC 04418试验（NCT03495713）探索在纳武利尤单抗后未达CMR的部位追加低剂量照射2×4 Gy，以25个月CR为主要终点。
除PD-1抑制剂的初始反应外，进展模式对确定放疗作用尤为重要。Burlile等系列中，69例ICI治疗患者，41例随访期间进展，其中超过半数（22/41；54%）仅在ICI开始前已存在的部位进展。基线PET上局限疾病（≤5处）患者中，可能适于局部治疗的进展累计发生率为34%，提示相当比例患者可能从免疫治疗期间或之后巩固性放疗中获益。相反，ICI前较高肿瘤负荷是进展危险因素：超过5处受累部位的患者进展风险显著更高，且每增加一处超过5的部位均进一步增加该风险。这些发现增强了这样的假设：更有选择性的放疗方法可能对最初局限疾病且在先前部位进展的患者尤为相关，而更为播散的疾病模式则更可能需要系统强化。
PD-1阻断后FDG-PET/CT的解读可能具有挑战性，因为持续的FDG摄取不一定反映存活淋巴瘤，也可能源于免疫相关炎症改变、假性进展（pseudoprogression）、耀斑反应（flare reactions）或检查点抑制剂的其他非典型反应模式。在此情境下，PET发现应谨慎解读，最好结合临床演变、重复影像、LYRIC标准（Lymphoma Response to Immunomodulatory Therapy Criteria）及组织病理学确认（如可行）。
**结论**
虽然放疗联合化疗在一线cHL中的作用已明确确立，特别是在选择性早期和PET适应性策略中的疾病控制，但在复发/难治情境中的适应证更为多样化且日益个体化。在BV尤其是PD-1抑制剂时代，放疗在R/R cHL管理中继续发挥重要作用，但其适应证现在变得越来越选择性和个体化。放疗在控制残留疾病、局限复发或代谢活跃病灶方面尤为相关。当前临床实践中，它最常 suitability 在BV或PD-1阻断后应用，特别是局限残留疾病患者；而在移植前后情境中，移植前或移植后放疗的选择应根据疾病分布、挽救治疗代谢缓解及细胞减灭与毒性之间的预期平衡进行个体化。现代技术包括IMRT、IGRT、纵隔疾病DIBH及当代ISRT方法，提高了放疗精度并可能增强安全性，允许更好的适形性、运动管理和正常组织保护。然而，新型药物后特别是PD-1抑制剂后支持放疗的证据仍然有限且多为非随机化。在联合策略中，放疗联合PD-1阻断看起来特别有前景，但现有数据仍主要基于病例报告、小型回顾性系列和高度选择的人群，且肺毒性需警惕。迄今为止，尚无随机前瞻性数据明确界定放疗与PD-1阻断的最佳整合。需要进一步的前瞻性研究以更好地根据患者和疾病特征确定最佳序贯、适应证、靶区和剂量设定。
