综述：利用极端表型探索严重感染免疫治疗药物的开发原理

《Critical Care Clinics》：Principles of Immunotherapeutic Drug Discovery for Severe Infections Using Extreme Phenotypes

　　

克拉克·D·拉塞尔|安妮特·C·韦斯特吉斯特

英国爱丁堡大学再生与修复研究所炎症研究实验室，爱丁堡

内容片段

关键要点

• •
  极端感染表型指的是在整体分布中处于极端高值或低值的表型，其形成可能与宿主或病原体的特征有关。
• •
  表现为极端表型的宿主特征可分为抵抗性（与清除病原体相关）和耐受性（与免疫病理学相关）。而病原体的超强毒力则可能在原本健康的宿主体内引发侵袭性疾病。
• •
  极端表型可能有遗传基础（来自宿主或病原体），也可能是由长期环境因素积累所致。

新冠中的危重疾病

在遗传学领域，选择性研究极端表型的方法早已被广泛采用。与随机选取所有具有某种表型的个体相比，选择极端表型进行采样能够提升识别遗传关联的统计效力。¹⁰ GenOMICC研究便是基于这一方法的典范（https://genomicc.org/），该研究招募的是因目标疾病而出现危重状况的个体，而非病情较轻的个体

讨论

针对严重感染的免疫治疗药物研发依然是一项重大挑战，尽管传统抗菌药物存在诸多局限，但我们仍不得不持续依赖它们。宿主免疫反应的复杂性正是这一难题的根源，因此需要创新性的解决方案来加以克服。前述案例表明，通过识别与极端感染表型相关的宿主反应，可以有针对性地确定治疗靶点，这一方法具备诸多优势

目标与未来展望

• 1.
  重症监护领域的科研能力。以GenOMICC针对新冠的GWAS研究为例，由病原体引发的危重疾病，尤其是那些表现形式较为统一的疾病（比如由呼吸道病毒引起的低氧性呼吸衰竭，或是由化脓性链球菌引起的中毒性休克综合征），都属于适合研究的极端表型。应在重症监护科室建立相应机制，以便招募这类患者参与研究并获取相关的生物样本

总结

我们提出了以下用于临床及研究实践中的极端表型标识方法（见表1）。

利益冲突声明

克拉克·D·拉塞尔的研究得到了苏格兰首席科学家办公室（CSO）的资助（项目编号：PCL/25/21）。