使用维生素C和氢化可的松的儿童脓毒性休克复苏（RESPOND）：RESPOND随机对照试验统计分析计划

《Critical Care and Resuscitation》：Resuscitation in paediatric septic shock using vitamin C and hydrocortisone (RESPOND): The RESPOND randomised controlled trial statistical analysis plan

　　

背景：使用维生素C和氢化可的松的儿童脓毒性休克复苏（RESPOND）试验是一项多中心随机对照试验（randomised controlled trial, RCT），旨在探索单独使用氢化可的松或联合维生素C是否能增加危重儿童存活且无血管加压药的时间。目标：在完成招募并锁定试验数据集之前，预先制定RESPOND试验的统计分析计划（statistical analysis plan, SAP）。设计、设置及参与者：RESPOND试验是一项三组、平行、开放标签的随机对照试验，在澳大利亚、新西兰、印度和巴西的儿科重症监护病房（paediatric intensive care unit, PICU）招募受试者。计划样本量为384名参与者。主要结局指标：主要结局是存活且无正性肌力药/血管加压药的时间，以随机化后7天为审查点。次要结局包括临床结局（例如，存活且无多器官功能障碍、住院时间）、安全性、卫生经济学（例如，增量成本、质量调整生命年）以及长期结局（随机化后6个月测量；例如，健康相关生活质量）。结果与结论：SAP由首席研究人员设计并获RESPOND指导委员会批准。统计分析方法已概述。主要结局将采用分位数回归分析，并针对分层变量进行调整。计划在组间进行适当的统计比较，并以透明、公开、可验证且预先确定的方式描述，在数据收集完成前完成。试验统计学家、RESPOND指导委员会成员及SAP作者在整个研究过程中对治疗分配保持盲态。数据安全与监测委员会在中期分析期间接收以掩盖组别标识符呈现的安全性数据。RESPOND试验于2021年12月开始招募，目标是在2026年中完成招募。试验注册：ACTRN12621000247875。

**论文解读文章**

**研究背景**

脓毒症（sepsis）定义为由感染引起的器官功能障碍，每年影响全球数百万儿童，导致显著的发病率和死亡率。尽管过去几十年医疗保健的改善使死亡率逐渐下降，但急性复苏中的干预措施对结局的影响有限。目前，拯救脓毒症运动指南中针对儿童的建议大多缺乏高级别证据，且儿科重症监护领域的证据积累缓慢，仅有不到四分之一的儿科重症监护试验招募超过100名患者。特别是，关于儿童脓毒性休克（septic shock）辅助治疗（如维生素C）的证据仍然稀缺。成人研究显示静脉注射维生素C的益处模棱两可，而儿科除了初步研究外缺乏证据。维生素C作为一种抗氧化剂，可能加速儿童脓毒性休克的休克缓解。指南建议对维生素C进行更多研究，并强调在临床试验之外不应使用该疗法。基于初步观察，维生素C与氢化可的松（hydrocortisone）的联合被认为是促进休克恢复的有前景的干预措施，因此需要开展精心设计的多中心、跨国儿科随机对照试验来探究这一干预。为填补这一知识空白，RESPOND试验旨在探究对于年龄<18岁、患有脓毒性休克的儿童，静脉注射维生素C（100 mg/kg，每6小时一次）联合氢化可的松（1 mg/kg，每6小时一次）与单独使用氢化可的松及标准治疗相比，是否能更快地恢复休克。该论文介绍了RESPOND试验的统计分析计划（SAP）。

**研究问题与开展目的**

目前存在的问题包括：儿童脓毒性休克的辅助治疗缺乏有效证据；维生素C在儿科的应用尚未经过严格的多中心随机对照试验验证；现有指南推荐仅应在临床试验中评估该疗法。因此，研究人员开展这项研究的目的在于：通过预设的SAP，确保在招募完成和数据库锁定前，对RESPOND试验的主要和次要结局进行透明、公开、可验证且预先指定的统计分析，以避免分析偏倚，并为最终结果报告提供标准化框架。该论文发表于《Critical Care and Resuscitation》。

**主要关键技术方法**

研究人员采用的几个主要关键技术方法包括：1）采用三组、平行、开放标签的随机对照试验设计（randomised controlled trial, RCT），在澳大利亚、新西兰、印度和巴西的儿科重症监护病房（PICU）招募受试者，计划样本量为384名；2）使用中心化、基于网络的随机化界面（REDCap）进行分配，分层因素包括入组前是否使用类固醇和医院地点；3）主要结局（存活且无正性肌力药/血管加压药的时间，以7天为审查点）采用分位数回归分析，并针对分层变量进行调整，使用Dunnett多重比较过程控制族系误差率；4）次要结局（如28天死亡率、无器官支持生存、PICU住院时间等）采用逻辑回归、广义线性模型或Cox比例风险模型进行分析；5）进行预先定义的亚组分析和敏感性分析，包括基于Phoenix脓毒症标准、器官功能障碍评分、年龄等的亚组，以及针对缺失数据的多重插补；6）进行卫生经济学分析（成本效用分析），使用Paediatric Quality of Life Inventory（PedsQL）测量健康相关生活质量并转换为效用权重。

**研究结果（保留小标题）**

**5.1 结局定义**：主要结局定义为无正性肌力药/血管加压药的时间，以随机化后7天为审查点；在7天内死亡的患者记录为零。次要结局包括存活且无多器官功能障碍、PICU自由生存、无器官支持生存、28天死亡率、住院时间、不良事件等。所有定义均在补充表S1中详述。

**5.2 分析方法**：主要结局采用单一分位数回归模型，比较两个干预组与标准治疗组。模型包含分层变量（入组前是否使用类固醇、医院地点）作为固定效应。如果超过10%患者多次入组，则患者作为随机效应纳入。调整后模型报告差异估计值、95%置信区间（CI）和p值，并通过Dunnett多对一方法获得调整p值和同时置信区间。次要二元结局采用逻辑回归模型，调整治疗组和入组前类固醇使用，医院地点作为随机效应。连续结局采用广义线性模型，报告均数差和95% CI；若数据高度偏态，则使用分位数回归。住院时间采用Kaplan-Meier图展示，并使用Cox比例风险模型（共享脆弱模型）评估组间差异。预先定义的亚组分析仅针对主要结局，包括：入组前是否使用类固醇、基线器官功能障碍（pSOFA≥2）、年龄、有无合并症、感染来源、维生素C制剂类型。敏感性分析包括：限制在入组时符合Phoenix脓毒症标准的儿童，以及对健康相关生活质量（HRQoL）结局纳入基线HRQoL作为协变量。

**5.3 缺失数据**：基于既往试验，主要结局缺失率预计很低。但如果主要结局缺失数据>10%，将采用多重插补作为敏感性分析。对于长期结局，预期缺失数据较多，因此对主要长期结局（随机化后6个月的健康相关生活质量）采用链式方程多重插补进行敏感性分析。

**5.4 额外分析**：除主要比较（每个干预组与标准治疗组）外，还将进行三个探索性分析：两个干预组合并与标准治疗比较、氢化可的松+维生素C组与氢化可的松+标准治疗组比较、氢化可的松+维生素C组与单独氢化可的松组比较。根据指导委员会或DSMB建议，可能进行其他分析，并将列为探索性或事后分析。

**5.5 卫生经济学分析**：研究人员将进行试验内成本效用分析（6个月时间范围），从卫生系统角度比较每个干预组与标准治疗组，仅限于澳大利亚站点以保持成本一致性。健康相关生活质量在6个月时使用PedsQL测量，并通过已发表的映射算法转换为CHU9D健康状态效用，结合生存数据生成患者层面质量调整生命年（QALY）。资源使用从病例报告表、医院管理数据和6个月随访问卷获取。成本包括直接住院成本和干预成本，标准化为2025年澳元。增量成本、QALY和净货币收益通过回归模型估计，调整基线预后因素并考虑站点聚类，不确定性通过非参数自助法量化。还将使用马尔可夫模型探索长期成本效益。

**5.6 危害**：所有方案中定义的不良事件（AE）将按治疗组报告，并对AE的类型、级别和相关性进行总结。独立医学监测员审查所有AE以验证研究者的相关性评估。安全性结局按5.2.2节方法进行比较。

**结论与讨论**

讨论部分总结：该SAP由首席研究人员设计并获指导委员会批准，旨在确保透明和预先指定的统计分析。主要结局将采用分位数回归，针对分层变量调整，并使用Dunnett过程控制多重比较。亚组分析、敏感性分析和探索性分析已预先定义，以评估结果的稳健性。试验统计学家、指导委员会成员及SAP作者在整个研究过程中保持盲态。DSMB在中期分析中接收掩盖组别标识符的安全性数据。该试验于2021年12月开始招募，目标于2026年中完成。研究结论部分（翻译）：RESPOND试验的统计分析计划是在招募最后一名患者和数据库锁定前最终确定的，它规定了主要和次要结局的预设分析方法，包括分位数回归、亚组和敏感性分析，以确保结果的透明性和可验证性。试验将持续招募直至达到计划样本量，最终分析将提供关于维生素C和氢化可的松在儿童脓毒性休克中疗效的高质量证据。