深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）作为慢性疼痛的治疗方法：叙述性与历史性综述

《Deep Brain Stimulation》：Deep brain stimulation as a treatment for chronic pain: a narrative and historical review.

　　

摘要：慢性疼痛是患者寻求医疗帮助最常见的原因之一，但目前可用的治疗手段无法满足许多患者的需求。深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）作为慢性疼痛的替代治疗方法已被提出多年，然而支持该技术临床应用的数据尚存争议。本叙述性综述总结了DBS用于治疗慢性疼痛的现状，包括近期在人体及动物模型中的实验进展。首先，研究人员总结了目前对大脑中负责痛觉体验的互联网络及其在慢性疼痛状态下受影响的关键脑区的认识。其次，简述DBS的历史及其在慢性疼痛中的应用，为当代应用提供背景。研究人员归纳并评述了刺激参数、解剖靶点和受试者筛选等重要技术考量因素，并从有效性和可靠性角度进行讨论。为改进未来研究，研究人员还探讨了安慰剂镇痛（placebo analgesia）在DBS研究中的作用并提出建议。综上所述，本综述概述了DBS在慢性疼痛领域的研究现状，并提出未来研究如何证实DBS作为慢性疼痛治疗手段的有效性。

论文解读：深部脑刺激（DBS）作为慢性疼痛的治疗——叙述性与历史性综述

一、研究背景与立项依据

慢性疼痛（chronic pain）定义为持续或复发超过3个月的疼痛，美国约20%人口受累，每年造成约5600亿美元的医疗支出与生产力损失。现有标准治疗包括药物（非甾体抗炎药NSAIDs、抗抑郁药、抗癫痫药、阿片类药物）及脊髓电刺激（Spinal Cord Stimulation, SCS）、背根神经节刺激等介入手段，但难治性（refractory）慢性疼痛仍缺乏持久有效的靶向疗法。阿片类药物因成瘾风险受限，脊髓及以上层面的毁损性手术有不可逆并发症。深部脑刺激（Deep Brain Stimulation, DBS）通过立体定向植入电极至特定脑区调制痛觉感知环路而非单纯阻断上行信号，自20世纪50年代起即被探索用于慢性疼痛，但因既往Medtronic公司临床试验未达预设疗效阈值而未获FDA批准用于疼痛适应证，目前属超说明书（off-label）使用。鉴于疼痛连接组（pain connectome）研究进展及新型DBS技术发展，有必要系统梳理DBS治疗慢性疼痛的历史、机制、靶点、参数、受试者筛选及安慰剂效应对疗效评估的影响，以指导未来严谨研究。

二、主要研究方法概述

本工作为叙述性与历史性综述（narrative and historical review）。研究人员系统检索并整合已发表的慢性疼痛DBS人体临床试验、动物实验及疼痛连接组神经影像学文献，涵盖DBS作用机制假说、历史演变（1950年代至今Medtronic试验及后续研究）、常用解剖靶点与新兴靶点、刺激参数范围（频率、脉宽、振幅）、受试者纳入/排除标准（按疼痛病因分型及排除严重精神疾病与认知障碍）、患者结局量表（Visual Analog Scale, VAS；McGill疼痛问卷；EQ-5D等）、闭环DBS（closed-loop DBS）概念及安慰剂镇痛（placebo analgesia）在DBS试验中的影响，最终提出未来研究设计与报告规范建议。

三、研究结果

The Pain Connectome（疼痛连接组）

研究人员介绍疼痛连接组概念，即由上行伤害性传入通路、情感价赋值环路（边缘系统如杏仁核amygdala, AMY、前扣带回前部anterior cingulate cortex, ACC）、高阶认知网络（记忆、注意、预期危害，涉及前额叶皮层prefrontal cortex, PFC）及下行调制系统（如导水管周围灰质periaqueductal gray, PAG）组成的分布式网络。慢性疼痛可导致丘脑-皮质及ACC等区域功能重塑。理解此网络是优化DBS靶点的基础。

A Brief History of DBS for Pain（DBS用于疼痛治疗简史）

研究人员回顾1950年代起靶向后丘脑感觉核、扣带回、中隔核的研究；1960–1970年代扩展至PAG/室周灰质（periventricular gray, PVG）、内囊（internal capsule）、腹后内侧/外侧丘脑核（ventral posteromedial/thalamic nucleus, VPM；ventral posterolateral thalamic nucleus, VPL）。1989年FDA要求Medtronic开展临床试验（Model 3380/3387电极，靶区含VPM/VPL、内囊、PAG/PVG、脑桥臂旁核pontine parabrachial nucleus），但因疗效判定不一致、缺乏盲法与安慰剂对照、病种混杂等因素未达预定终点，试验终止未申请疼痛适应证。此后研究结论不一，部分报道对外周去传入疼痛、卒中后疼痛有一定疗效，2003年荟萃分析提示长期随访成功率约60%，死亡率<2%。

Modern Applications（现代应用）

Mechanism of DBS（DBS作用机制）

研究人员指出DBS不再被视为单纯"可逆毁损（reversible lesion）"。可能机制包括：激活穿行纤维（stimulating passing fibers）间接影响远隔脑区；轴突逆向信号（antidromic signaling）引起递质释放或动作电位碰撞干扰异常痛觉信号；通过均质化局部神经元放电产生信息毁损（information lesion），掩盖伤害性刺激信息编码；诱导可塑性改变使慢性疼痛致敏网络回基态。

Defining the Cohort（受试者队列定义）

研究人员总结证据表明外周神经性疼痛对DBS反应优于中枢性去传入疼痛。建议入组标准应明确、排除手术禁忌证、严重精神疾病及认知障碍；未来需采用随机双盲安慰剂对照交叉设计。帕金森病（Parkinson's disease, PD）患者接受DBS时常伴非运动症状（疼痛）改善，提示丘脑底核（subthalamic nucleus, STN）等也可能成为非PD慢性疼痛潜在靶点。

Patient Outcome Scales（患者结局量表）

研究人员指出现有试验缺乏统一量表，多用VAS但信息有限，推荐联合McGill疼痛问卷、EQ-5D、Brief Pain Inventory（BPI）、University of Washington Neuropathic Pain Score（UWNPS）等，全面评估感觉、情感与社会维度。

Parameters（刺激参数）

研究人员总结既往慢性疼痛DBS常用参数：频率5–185 Hz，脉宽60–450 μs，振幅0.5–6.5 V，且常个体化调整。建议详细报告个体参数及有效激活组织体积（Effective Volume of Activated Tissue, eVAT），以利跨研究比较。方向性电极与电流转向技术扩大了参数空间。

Anatomical Targets（解剖靶点）

研究人员列出最常用靶点为VPM/VPL（干扰上行伤害性输入）和PAG/PVG（激活内源性阿片镇痛系统）。新兴趣靶包括后岛叶（posterior insula，感觉-边缘整合）和ACC（痛觉情感与认知成分，曾行扣带回切断术cingulotomy有效）。少见解剖靶含中央中-束旁核复合体（centromedian-parafascicular complex, CM-Pf）、腹侧纹状体（ventral striatum, VS）、内囊前肢（anterior limb of internal capsule, ALIC）/后肢（posterior limb of internal capsule, PLIC）、后下丘脑及STN。Fontaine等(2025)尝试ACC联合感觉丘脑双靶点刺激，初步提示安全性。

Closed Loop DBS（闭环DBS）

研究人员介绍闭环DBS通过记录局部场电位（local field potentials, LFPs）检测疼痛相关神经信号并自适应调整刺激，目前有两个临床试验（NCT03029884、NCT04144972）在研，动物模型已实现多区界面检测ACC/S1并刺激PFC。

Placebo Effects（安慰剂效应）

研究人员阐明安慰剂镇痛与ACC、丘脑、岛叶、杏仁核、纹状体活动降低相关，主要调制高阶评价与情感成分。物理干预（如假针刺、假DBS开机）较惰性药片安慰剂效应更强，受期望、人格特质影响；慢性疼痛患者因治疗失败经历可能期望较低。DBS镇痛中安慰剂成分可达约40%（PD研究中），与伏隔核（nucleus accumbens, NAc）、基底节、STN活动变化及多巴胺释放有关，提示DBS可能调制与安慰剂共有环路。强调未来DBS疼痛试验须设假刺激（sham stimulation）双盲交叉对照以区分真DBS效应与安慰剂。

四、讨论与结论翻译

研究人员认为慢性疼痛的高患病率及现有疗法局限使DBS等神经调控手段具重要临床价值。既往DBS疼痛治疗效果不一致源于患者队列、疼痛病因、电极靶点和结局指标缺乏标准化。随着疼痛连接组认知加深及脉冲发生器、电极设计、闭环系统技术进步，DBS有望精细化应用。未来研究应采用随机交叉假刺激对照设计、收集多维疼痛评分并结合电生理记录、主动评估安慰剂效应。遵循上述建议可使未来研究确立DBS作为慢性疼痛患者一致、安全的治疗替代方案。

结论（原文浓缩）： 慢性疼痛的高患病率结合现有镇痛疗法局限性凸显了对难治性患者有效治疗手段的需求。DBS及整体神经调控在慢性疼痛治疗中历程曲折，其疗效不稳定可归因于患者队列、疼痛病因、电极靶点和结局指标缺乏标准化。疼痛连接组互联网络尚待完全阐明，每一点进展都可为DBS优化提供依据。脉冲发生、电极设计和闭环系统的新技术发展将改变DBS作用于疼痛连接组的方式。开展DBS慢性疼痛有效性研究的研究人员应设计含假刺激与活性刺激阶段的随机交叉试验，收集含主观与客观疼痛评分及电生理记录的患者结局指标组合，并在DBS介导镇痛背景下有意诱发与测量安慰剂效应。落实这些建议后，未来研究可将DBS确立为慢性疼痛患者一致且安全的治疗替代选项。