综述：感染性疾病中的非肿瘤性淋巴结病变：组织病理学表现与临床关联

《Diagnostic Histopathology》：Non-neoplastic lymph node pathology in infectious diseases: histopathological findings and clinical correlates

　　

Shree Nadkarni|Hani El Achkar|Elif Yakut|Christian Salib|Shafinaz Hussein|Bruce Petersen|Amy Duffield|Alina Dulau Florea|David Gajzer|Dalia Abdel Azim

Shree Nadkarni，美国纽约州西奈山医院伊坎医学院分子与细胞医学系住院医师，医学博士。无利益冲突声明。

摘要

感染性淋巴结病在诊断上颇具挑战性，因为反应性和炎症性病变在形态上可能与淋巴瘤相似。本文综述了与常见感染病原体相关的淋巴结关键形态学特征，并提出了可在日常实践中应用的诊断流程。诊断淋巴结炎首先需要获取临床病史，包括接触潜在病原体的情况。在针对感染性淋巴结病的诊断过程中，正确的标本分类至关重要，这包括将新鲜组织用于培养和核酸扩增检测，同时将福尔马林固定、石蜡包埋的组织用于组织形态学观察和特殊染色。淋巴结的组织病理学评估基于两步模型：（1）判断淋巴结结构是保持完整还是已破坏；（2）确定主要的病理反应类型，即滤泡型、皮质旁型（滤泡间型）、窦道型、混合/弥漫型或组织破坏性坏死/肉芽肿型。这种方法有助于减少诊断失误，并确保成人和儿童群体的诊断一致性。

引言

在淋巴结的组织病理学评估中，感染性淋巴结病可能导致诊断上的不确定性，因为反应性或炎症性的组织学表现可能与肿瘤极为相似。在考虑进行组织取样之前，必须采用系统化的诊断方法，包括详细的临床病史采集、体格检查以及实验室和影像学检查结果分析。病史采集时应结合患者的年龄、个人习惯及免疫状况，这有助于制定鉴别诊断方案并选择合适的辅助检查项目。

评估淋巴结病理需要了解正常的淋巴结组织结构及其功能分区。良性淋巴结由皮质、皮质旁区和髓质三个主要区域组成，周围有纤维囊包裹。皮质是最外层，位于囊袋下方，其中含有淋巴滤泡，这些滤泡根据其活化状态可分为两种形式：初级滤泡是由静止的幼稚B细胞构成的圆形聚集体，而次级滤泡则是在抗原刺激后形成的，其中会出现反应性的生发中心（见图1）。生发中心是B细胞增殖、成熟和筛选的场所，对于产生高亲和力抗体至关重要。这些结构十分复杂且有序，其中包含B细胞（中心母细胞和中心细胞）、T follicular-helper细胞、滤泡树突状细胞以及巨噬细胞。通过H&E染色可观察到两个明显的极化区域：暗区由中心母细胞构成，这类B细胞体积较大，核边缘呈圆形，染色质较为松散，增殖速度较快，还会经历体细胞高频突变等分子变化，以产生高亲和力抗体；亮区则由中心细胞构成，这类细胞的核形状不规则且较长，染色质较为致密，增殖速度较慢。周围的被膜区也具有极化特性，其中含有少量幼稚B淋巴细胞（见图2）。

皮质旁区位于皮质和髓质之间，富含T细胞，参与细胞介导的免疫反应。除T细胞外，皮质旁区还有由高内皮细胞构成的毛细血管后小静脉，以及具有抗原呈递功能的交错生长的树突状细胞。淋巴液在淋巴结内的流动依靠输入淋巴管，这些淋巴管穿过囊袋进入边缘（囊下）窦道。囊下窦道与复杂的节点内或髓质窦道网络相连，最终在淋巴结门处汇合成输出淋巴管。动脉从淋巴结门进入，向各个区域分布，还有其他血管穿过囊袋为表层皮质供血。髓质索贯穿整个淋巴结，与髓质窦道相邻，其中含有淋巴细胞、浆细胞样细胞以及浆细胞，这些细胞对抗体生成起着重要作用。

淋巴结肿大可能由多种原因引起，是否需要进行组织取样取决于多种因素。诸如恶性肿瘤史、旅行史或性史等临床病史有助于做出这一决定。肿大淋巴结的位置以及淋巴结病的范围，是局部性还是广泛/弥漫性，也能提供重要信息。弥漫性淋巴结病可能出现在全身性感染、炎症性疾病或恶性肿瘤的情况下。如果淋巴结持续肿大、大小逐渐变化、对抗生素治疗无反应，或在影像学检查中发现坏死等异常表现，也可能需要对其进行取样。

淋巴结的组织学评估首先是从整体上判断淋巴结的结构。感染性淋巴结炎通常表现为淋巴结结构保持完整，但在某些情况下，淋巴结结构可能会严重扭曲或消失，从而类似淋巴瘤等肿瘤性疾病。第二步是确定淋巴结中受影响最严重的区域，包括滤泡、皮质旁区以及窦道。¹细菌感染通常会导致化脓性或肉芽肿性反应。病毒性淋巴结炎则多表现为皮质旁区增生，伴有包含大型活化淋巴细胞和免疫母细胞的多种细胞浸润。²在常规外科病理检查中，真菌性和寄生虫性病因较为少见，但在“肉芽肿性/坏死性”病变以及免疫功能低下的人群中却较为重要。¹

在某些情况下，尤其是通过小样本活检时，感染性和肿瘤性病变在形态上可能难以区分。此时，一些额外的辅助检查有助于明确诊断。为了进行某些常规微生物学检测，如组织培养和抗生素敏感性测试，需要使用无菌方式获取的新鲜未固定组织。用于流式细胞术检测的新鲜组织也有助于排除非霍奇金淋巴瘤的可能性。福尔马林固定石蜡包埋组织则可用于组织学评估，还可进行特殊染色、免疫组化、原位杂交及分子检测。³

常用的特殊染色或病原体检测项目包括用于检测抗酸杆菌的Ziehl-Neelsen染色、用于检测真菌的Grocott-Gomori Methenamine Silver染色或Periodic acid–Schiff染色，以及用于检测细菌的革兰氏染色，这些方法在存在化脓性坏死的病例中可能很有帮助。某些病原体，如螺旋体，最适合用硝酸银染色的Warthin–Starry染色法检测。针对特定病原体的免疫组化染色对于明确病毒感染以及梅毒螺旋体感染具有关键作用。用于检测Epstein Barr病毒编码的小RNA的原位杂交方法是检测EBV感染细胞的敏感方法。²聚合酶链反应等分子检测方法灵敏度很高，当染色结果为阴性但仍有高度怀疑时，这些检测能提供重要信息。

章节节选

细菌性淋巴结炎

细菌性淋巴结炎可通过免疫激活或细菌直接侵入淋巴结导致淋巴结肿大。免疫系统的激活可通过其两大分支——先天免疫和适应性免疫的依次启动来实现。先天免疫由中性粒细胞和巨噬细胞承担，是抵御细菌的第一道即时防线。随后，如果先天免疫未能有效控制感染，就会通过抗原特异性淋巴细胞的克隆选择启动适应性（抗原特异性）免疫反应。

病毒性淋巴结炎

Epstein–Barr病毒、巨细胞病毒、单纯疱疹病毒以及人类免疫缺陷病毒都是可能导致淋巴结病的常见病毒。大多数病例可通过临床诊断并结合实验室检查得到确诊，治愈后需针对病因进行治疗。¹²通常情况下无需进行淋巴结取样，但若出现非典型或持续性淋巴结病，或存在其他异常表现时，则可能需要取样。位于锁骨上方的淋巴结、大小超过2厘米，或是质地坚硬/固定的淋巴结也可能需要取样。

寄生虫性淋巴结炎

与细菌性和病毒性病因相比，寄生虫感染导致的淋巴结炎较为罕见。其中最常见的为弓形虫淋巴结炎。Toxoplasma gondii是一种全球范围内普遍存在的细胞内原生动物寄生虫，它在家猫或野猫体内繁殖，而人类或其他动物如羔羊、猪则作为中间宿主。当人体摄入受污染的土壤、未煮熟的肉类或猫粪便中所含的该寄生虫卵囊时，就有可能发生感染。

真菌性淋巴结炎

真菌性淋巴结炎患者往往免疫功能极度低下，且可能已出现疾病扩散。组织胞浆菌、隐球菌以及球孢子菌是导致此类感染的常见真菌。其中，组织胞浆菌淋巴结炎是最常见的真菌性淋巴结炎，其致病菌为Histoplasma capsulatum。这种双相性真菌在俄亥俄河和密西西比河流域地区较为常见，可通过接触土壤传播。初次感染通常没有症状，但也可能出现相关症状。

结论

非肿瘤性感染性淋巴结炎的诊断颇具挑战性，因为其形态学特征可能缺乏特异性、变化极大（见表2），且可能与肿瘤性疾病相似。通过仔细分析患者的病史和接触史，再结合淋巴结的组织学检查，采用系统化的诊断方法有助于制定鉴别诊断方案。鉴于感染性淋巴结炎的细胞形态学表现缺乏特异性，因此特殊染色及其他针对性的确认检测方法显得尤为重要。