糖化白蛋白与持续葡萄糖监测在评估2型糖尿病微血管并发症中的互补价值

《Diabetes Research and Clinical Practice》：Complementary value of glycated albumin and continuous glucose monitoring for assessing microvascular complications in type 2 diabetes

　　

本研究旨在评估糖化白蛋白（GA）与持续葡萄糖监测（CGM）核心指标时间范围内（TIR）在2型糖尿病患者微血管并发症评估中的关联及其互补价值。研究共纳入3251例2型糖尿病患者，所有受试者均接受CGM监测，并计算TIR。糖尿病视网膜病变（DR）通过眼底检查评估，糖尿病肾脏病（DKD）依据尿白蛋白排泄率和（或）估算肾小球滤过率（eGFR）定义。复合微血管并发症定义为存在DR和（或）DKD。结果显示，GA中位数为20.5%（16.8–25.9），TIR中位数为75.0%（60.0–87.0），45.8%的受试者存在微血管并发症。在纳入TIR进行调整后，最高GA三分位组仍与更高的DR、DKD及复合微血管并发症发生风险独立相关，比值比（OR）分别为1.31（95%置信区间[CI] 1.04–1.64）、1.58（95% CI 1.24–2.02）和1.44（95% CI 1.17–1.79）。这些关联在TIR>70%的受试者中依然显著，OR分别为1.38（95% CI 1.04–1.83）、1.95（95% CI 1.43–2.65）和1.57（95% CI 1.20–2.05）。GA与TIR的C统计量具有可比性，而在基于TIR的模型中加入GA可使微血管并发症的净重新分类改善13.2%–16.3%。结论表明，在2型糖尿病中，GA与TIR独立于彼此与微血管并发症相关，且当GA与TIR联合应用时可能提供互补信息。

该论文发表于《Diabetes Research and Clinical Practice》，研究背景源于糖化白蛋白（GA）在2024年美国糖尿病协会（ADA）指南中被推荐为替代血糖标志物，但其与持续葡萄糖监测（CGM）指标的互补价值尚不明确。研究背景部分指出，糖化血红蛋白A_1c（HbA1c）作为评估长期血糖控制的基石，无法捕捉短期血糖变异性，且在孕娠、贫血及终末期肾脏病等特定临床条件下可靠性降低。CGM技术可提供日间血糖波动的详细图谱，其中时间范围内（TIR）已被国际指南认可为评估血糖控制的标准，并与不良糖尿病相关结局独立相关。既往研究虽显示GA与TIR的相关性优于HbA1c，但GA与CGM指标在糖尿病并发症预测中的直接互补价值证据有限。当前存在的问题在于，尽管GA与微血管并发症的关联已得到证实，但其能否在CGM基础上提供额外信息尚未明确。因此，本研究旨在大型2型糖尿病人群中探讨GA与TIR核心CGM指标与糖尿病微血管并发症的关联。

本研究关键技术方法包括：研究纳入2020年5月至2023年7月期间于上海交通大学医学院附属第六人民医院内分泌代谢科住院并接受标准化并发症筛查的2型糖尿病患者，排除急性糖尿病并发症、糖皮质激素治疗、孕娠、恶性肿瘤、精神疾病、严重肝功能障碍或透析患者，最终3251例纳入分析；所有受试者佩戴iPro?2（美敦力公司）CGM系统，入院当日开始连续监测至多7天，每日记录288个血糖值，通过毛细血管血糖校准；GA采用酶法在Hitachi 7600自动分析仪上测定，HbA1c采用高效液相色谱法测定；DR通过45°非散瞳数字眼底照相机检查并依据2002年国际临床糖尿病视网膜病变严重程度量表诊断，DKD依据尿白蛋白/肌酐比值（UACR）≥30 mg/g和（或）eGFR<60 mL/min/1.73 m²和（或）既往ICD-10编码诊断定义；统计分析采用R软件，GA按三分位分组，运用多变量logistic回归分析、限制性立方样条（RCS）、受试者工作特征（ROC）曲线分析，并计算C统计量、综合判别改善指数（IDI）及连续净重新分类改善指数（NRI）。

研究结果部分如下：

研究人群特征：最终纳入3251例成人2型糖尿病患者，中位年龄62.0岁，男性占59.7%。中位GA为20.5%，中位TIR为75.0%。45.8%的受试者诊断为微血管并发症，其中单纯DR占19.2%，单纯DKD占14.2%，二者并存占12.4%。与无并发症者相比，有并发症者年龄更大、糖尿病病程更长、更可能接受胰岛素及降压降脂治疗。各糖代谢指标分析显示，存在任何微血管并发症者GA和HbA1c水平更高，TIR更低。

GA与微血管并发症的关联：随GA三分位升高，DR、DKD及复合微血管并发症患病率递增。多变量logistic回归分析显示，最高GA三分位组与DR、DKD及复合微血管并发症的关联在调整传统危险因素后仍显著（Model 2）；进一步纳入TIR后（Model 3），最高GA三分位组的OR分别为1.31、1.58和1.44。额外调整血糖变异性指标变异系数（CV）后，上述关联依然稳健。RCS分析显示GA与三种并发症均呈正相关且为线性关系。GA作为连续变量时，每增加1个标准差，DR、DKD及复合微血管并发症的OR分别为1.15、1.20和1.21。

TIR与GA联合与微血管并发症的关联：将TIR达标状态与GA三分位联合分析显示，即使TIR>70%的患者，最高GA三分位组仍有显著更高的DR、DKD及复合微血管并发症风险，OR分别为1.38、1.95和1.57。GA与TIR间无显著交互作用。TIR与GA连续变量的模型热图显示，即使在TIR目标范围内，随GA升高并发症风险仍逐步增加。

GA与TIR模型性能比较：单独向基础模型中加入GA或TIR时，两者改善模型判别能力的效果相当。GA与TIR联合模型的ROC曲线下面积（AUC）对DR、DKD及复合微血管并发症分别为0.673、0.739和0.707。向TIR模型中加入GA虽使整体判别能力保持稳定，但净重新分类显著改善，连续NRI对DR、DKD及复合微血管并发症分别提高0.1320、0.1542和0.1630。

敏感性分析：排除贫血和低白蛋白血症等可能影响HbA1c或GA测量的人群后，高GA水平在调整TIR后仍与微血管并发症独立相关，结果与总体人群一致。

讨论部分总结，本研究在大型2型糖尿病人群中证实GA与TIR调整后仍与微血管并发症独立相关，且联合应用可改善风险重新分类约13%–16%。这一发现支持GA作为TIR的补充工具，二者可能捕捉糖代谢的不同方面：TIR为基于CGM的时间度量指标，而GA为循环生物标志物，且可能识别具有更高蛋白质糖化倾向的个体，此过程与晚期糖基化终末产物（AGEs）形成增加相关。GA还可能通过氧化应激相关途径参与微血管内皮功能障碍。研究局限性包括横断面设计无法确立因果关系、住院患者人群的代表性受限、7天CGM监测未达14天指南推荐标准、单次GA测量可能高估关联，以及GA可能受非糖因素如炎症和蛋白质代谢影响。研究结论为：糖化白蛋白（GA）与微血管并发症的关联独立于持续葡萄糖监测（CGM）衍生血糖控制指标，当GA与时间范围内（TIR）联合考虑时，可为2型糖尿病患者提供互补信息。这些发现为GA在当前ADA指南血糖监测框架中的互补作用增添了证据，并凸显了其在血糖评估中的潜在相关性。