《Diagnostic and Interventional Imaging》：Multiple Correspondence Analysis reveals two different phenotypes of idiopathic chronic pancreatitis
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研究人员旨在比较不同病因慢性胰腺炎（Chronic Pancreatitis, CP）患者确诊时的临床特征，采用无监督多重对应分析（Multiple Correspondence Analysis, MCA）聚类方法定义不同亚组，重点关注特发性亚型的特征。该研
研究人员旨在比较不同病因慢性胰腺炎（Chronic Pancreatitis, CP）患者确诊时的临床特征，采用无监督多重对应分析（Multiple Correspondence Analysis, MCA）聚类方法定义不同亚组，重点关注特发性亚型的特征。该研究纳入282例患者，毒性病因占比最高（47.2%），其次为特发性病因（18.8%）。遗传组患者更年轻、体质指数（Body Mass Index, BMI）更低，而毒性组男性更多，伴有更多肺部疾病和钙化；特发性病例更多表现为无痛性且为偶然诊断。MCA识别出六个聚类，自身免疫性和梗阻性病因形成独立聚类，早发性特发性病例（≤35岁）与遗传组邻近，晚发性病例（>35岁）则位于遗传组与毒性组之间，以无痛性偶然发现为特征。
**研究背景与问题**
慢性胰腺炎（Chronic Pancreatitis, CP）是一种年发病率约为10/100,000的胰腺疾病，其特征为反复发作的炎症导致健康胰腺组织逐渐被纤维结缔组织替代，进而引起外分泌和内分泌功能的进行性丧失。与传统临床病理学方法不同，当代观点强调早期识别驱动疾病的潜在机制性因素，以实现更全面的主动管理策略，从而改变疾病进程并预防长期并发症。尽管近年来对CP的认识有所提高，多种病因因素已被明确识别，但仍存在尚未被充分认识或低估的致病因素。
目前尚无首选的病因分类系统，但TIGAR-O分类和M-ANNHEIM评分是仅有的两种考虑病因的CP分类系统。按病因对CP进行分类具有重要的临床意义，因为不同病因的CP具有不同的临床病程，且可针对特定病因采取干预措施以降低CP进展风险甚至胰腺腺癌风险。此外，多种病因因素的叠加似乎对CP的发生具有累积效应。
在所有CP病例中，约60%为毒性病因（Toxic Chronic Pancreatitis, TCP），主要由过量饮酒和吸烟引起；约20% classified为特发性（Idiopathic Chronic Pancreatitis, ICP）。研究人员推测部分ICP病例可能存在尚未识别的遗传基础，这将具有重要的临床意义。然而，仅凭临床特征区分TCP、遗传性CP（Genetic Chronic Pancreatitis, GCP）和ICP仍具挑战性，现有证据也十分有限。
**研究开展与主要发现**
该研究由意大利米兰圣拉斐尔科学研究所IRCCS胰腺胆道内镜和超声内镜科的研究人员开展，分析了一项前瞻性维护的CP患者数据库。研究人员采用回顾性分析方法，比较了不同病因CP患者确诊时的临床特征，并创新性地应用基于MCA的聚类分析这一数据驱动的探索性工具，以定义不同的患者亚组，特别关注特发性亚型的行为特征。该研究成果发表于《Diagnostic and Interventional Imaging》杂志，对于理解ICP的异质性、优化临床管理策略具有重要意义。
研究纳入282例符合M-ANNHEIM分类中"可能"或"确定"诊断标准的CP患者。主要病因分布为：毒性47.2%（133例）、特发性18.8%（53例）、遗传性16.7%（47例）、自身免疫性5.7%（16例）、复发性6.4%（18例）和梗阻性5.3%（15例）。特发性病例中84.9%为晚发性（>35岁），15.1%为早发性（≤35岁）。
**关键技术方法概述**
研究数据来源于意大利米兰圣拉斐尔科学研究所IRCCS前瞻性维护的CP专病数据库（BIOPANCREAS方案，NCT06552078），纳入2019年1月至2025年3月期间评估的患者。病因按TIGAR-O系统分类，特发性病因进一步以35岁为界分为早发性和晚佈性。遗传检测 panel 包括CFTR、CTRC、SPINK1、PRSS1、CPA1、CASR和PLNIP变异分析，仅纳入致病性变异。营养状态采用营养不良通用筛查工具（MUST）评分和BMI评估；吸烟状况以包年数（Pack-Years, PY）量化，≥20 PY定义为重度吸烟；饮酒量以每周酒精单位记录。外分泌功能不全（Pancreatic Exocrine Insufficiency, PEI）通过粪弹性蛋白酶-1（Faecal Elastase-1, FE-1）评估，<200 μg/g定义为PEI，<100 μg/g定义为重度PEI。内分泌功能不全依据HbA1c、空腹血糖或口服葡萄糖耐量试验标准判断。内镜超声（Endoscopic Ultrasound, EUS）按Rosemont标准记录。统计分析采用Kruskal-Wallis或ANOVA检验、卡方检验及事后多重比较校正；MCA作为探索性降维技术，在多维欧几里得空间中表示分类变量的潜在结构，对个体坐标进行层次聚类分析，使用前两个主维度（累计解释21.8%方差）进行二维可视化。
**研究结果**
**3.1 多组比较结果**
多组比较显示，各病因组在临床和人口学变量上存在显著差异（均P < 0.05）。毒性代谢组以男性为主，吸烟率、饮酒率、慢性阻塞性肺疾病（Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD）患病率及胰腺钙化发生率更高，M-ANNHEIM评分和MUST评分也更高。特发性病例更多为偶然诊断且无腹痛；遗传组则显示更强的CP家族史。EUS检查率在各组间无显著差异（>80%），毒性组"确定"诊断比例最高。
**3.2 两两比较结果（TCP vs ICP; TCP vs GCP; ICP vs GCP）**
毒性组相比特发性和遗传组，男性、吸烟者和饮酒者比例更高，精神疾病、COPD和胰腺钙化更常见，M-ANNHEIM严重程度评分更高。特发性病例更多有恶性肿瘤家族史，通常偶然无痛诊断；遗传组则更年轻、BMI更低、CP家族史更常见，疾病负担更重（M-ANNHEIM和MUST评分更高）。
**3.3 MCA分析结果**
MCA前两个维度分别解释15.1%和6.7%的方差，累计21.8%。层次聚类分析识别出六个聚类，与主要CP病因组高度对应（图1）。自身免疫性和梗阻性病因形成明确分离的独立聚类；早发性特发性病例（≤35岁）靠近遗传组，共享多种特征；晚发性特发性病例（>35岁）位于遗传组和毒性代谢组之间，提示特征重叠。
聚类特征进一步揭示不同临床表型：晚发性特发性组主要由超重或肥胖男性组成，与无痛表现、偶然诊断、胰腺功能不全及糖尿病、精神疾病等全身合并症密切相关；遗传聚类则以中年女性为主，有CP或肿瘤阳性家族史，非饮酒者、轻度吸烟者，表现为腹痛及特征性EUS改变；毒性代谢聚类以大量酒精和烟草暴露为特征；自身免疫性和梗阻性聚类虽规模较小但分界清晰，常伴较早发病年龄。
**讨论部分总结**
该研究首次将MCA应用于CP患者的基线特征分析，以识别临床变量间的关联并探索病因聚类。MCA方法近年来已用于多种疾病以分析临床特征、定义可能具有不同临床行为的表型，从而指导可能不同的管理策略。
确定CP病因是管理的基石，因为潜在的治疗选择可用于预防疾病进展和相关并发症。然而，这些致病因素的相对负担因病因而异，且CP病因的精确表征仍具挑战性，因其通常为多因素性且主要基于尚未全球标准化的临床评估方案。ICP缺乏可识别且可改变的风险因素，因此明确其临床病程是否与非ICP不同对于优化治疗至关重要。既往研究表明ICP临床病程较轻，并发症较少，医疗资源使用较少。关于ICP发病年龄的差异（早发和晚发）此前已有报道，但这种双峰年龄分类也受到一些批评，部分大型ICP队列中年龄呈正态分布。因此，研究人员除常规分析外还进行了MCA，以更好地理解ICP的行为特征。
MCA分析识别的六个聚类大致反映了TIGAR-O分类中已知的病因类别。虽然MCA证实了既往已知的发现，并与常规统计方法分析的结果一致，但它还为ICP患者的具体特征和行为模式提供了无监督的新见解。MCA超越了预定义分类，通过捕捉临床变量间的多维关系，使研究人员能够观察患者如何在连续谱上分布而非局限于离散类别。这在特发性组内尤为明显，MCA揭示了TIGAR-O分类未能解释的两个不同表型模式。
自身免疫性和梗阻性胰腺炎在MCA中形成清晰的独立组，而早发性特发性病例与遗传型聚类邻近，提示更相似的临床行为，通常表现为症状性伴腹痛，这与既往数据一致。这是该研究的首要新发现：将异质性ICP组分层为两个具有临床意义的表型。这一发现可能部分源于部分早发性CP虽归类为特发性，实则可能携带尚未识别或尚未被确认为CP致病因素的遗传变异。事实上，已知在CP患者中进行了多基因 panel 检测时，大多数遗传变异在年轻患者中被识别。尽管该研究中大多数早发性ICP病例的遗传检测结果为阴性，但从临床决策角度，早发性ICP与遗传聚类的强表型对齐为优先开展扩展多基因 panel 检测和遗传咨询提供了依据，并进一步探究意义不明变异的作用。
相比之下，晚发性特发性病例位于遗传组和毒性组之间，表现出与这两种病因及早发性ICP不同的临床行为。值得注意的是，晚发性特发性组以无痛表现为特征，这与该研究常规分析中特发性组的结果以及既往报道的数据一致。与毒性聚类的邻近具有重要临床价值，提示该亚表型的疾病轨迹可能主要由未报告的、轻微的或阈下的环境/生活方式暴露（如低水平吸烟或饮酒）与多基因易感性相互作用所驱动。这些MCA发现支持基线特征自然 segregate 为具有临床意义的模式，可能 underlying 疾病轨迹差异，强调了ICP的双峰表现，并从实用和临床角度支持在晚发性特发性组中加强针对所有毒性暴露彻底戒断的患者咨询，即使未确定单一病因也能提供针对性管理策略。
**研究局限性**
该研究存在以下局限：首先，虽为前瞻性维护队列的回顾性分析，但MCA仅基于基线特征，无法评估聚类与疾病进展、胰腺功能不全发生、干预需求或医疗利用的关联；其次，早发性ICP亚组例数相对较少，可能限制该组聚类结果的稳健性；第三，单中心研究可能存在一定程度的推广偏倚；第四，部分变量由临床医生预先定义（如早晚发性年龄阈值），且将缺失数据作为独立类别处理可能引入偏倚；最后，并非所有特发性病例均进行遗传检测，部分分类为特发性的患者可能实际携带未检测到的遗传变异。
**研究结论**
该研究首次将MCA应用于CP患者，提示ICP并非同质性实体，而是包含至少两个不同的表型：一个与遗传CP相似，另一个与毒性CP相似，后者以无痛表现为特征，与早发性ICP观察到的表现不同。
