综述：抗体药物偶联物在妇科癌症中的应用：在机遇与挑战中前行

《eClinicalMedicine》：Antibody drug conjugates in gynaecological cancers: navigating between opportunities and challenges

　　

抗体药物偶联物（Antibody-drug conjugates，ADCs）是一种将靶向肿瘤的抗体与细胞毒性化疗药物偶联的治疗策略，已在妇科癌症中展现出治疗潜力。妇科肿瘤相关抗原包括叶酸受体-α（Folate receptor-α，FRα）、人表皮生长因子受体2（Human epidermal growth factor receptor 2，HER2）、滋养层细胞表面抗原2（Trophoblast cell-surface antigen 2，TROP2）、组织因子（Tissue factor，TF）、钙黏蛋白-6（Cadherin-6，CDH6）、密蛋白-6（Claudin-6，CLDN6）、B7同源物4（B7-homolog 4，B7–H4）、B7同源物3（B7-homolog 3，B7–H3）和钠依赖性磷酸转运蛋白2b（Sodium-dependent phosphate transport protein 2b，NaPi2b）。目前，有三种ADCs可用于妇科癌症的临床治疗：Mirvetuximab soravtansine用于FRα阳性卵巢癌，Tisotumab vedotin（靶向TF）用于宫颈癌，以及Trastuzumab deruxtecan用于HER2阳性实体瘤。研究人员正在进行ADCs作为单药或联合治疗的不同阶段研究，早期疗效信号令人鼓舞。一旦III期试验取得阳性结果，新的治疗选择将有望重塑妇科恶性肿瘤的标准治疗并改善患者预后。本综述总结了ADCs在卵巢癌、子宫内膜癌和宫颈癌中的主要临床研究，并探讨了与临床实践应用相关的主要挑战。

**ADC结构（ADC structure）与靶点（targets）**
ADCs由单克隆抗体与细胞毒性药物分子（载荷，payload）通过化学连接子（linker）偶联而成。抗体通常为人源化免疫球蛋白G（Immunoglobulin G，IgG），靶向在非恶性组织中低表达或不表达的肿瘤细胞表面抗原，从而选择性递送细胞毒性载荷至癌细胞，减少系统性脱靶毒性。载荷包括高效DNA损伤型拓扑异构酶I抑制剂（如喜树碱衍生物exatecans和SN-38）或微管抑制剂（如auristatins MMAE/MMAF和maytansinoids DM1/DM4）。载荷的理化性质（尤其是膜通透性）直接影响ADC在肿瘤异质性背景下的疗效。连接子分为可裂解型（通过化学或酶降解释放载荷）和不可裂解型（需抗体完全降解），其稳定性调节临床毒性谱：不稳定的连接子导致血浆中过早释放载荷，引发类似标准化疗的系统性不良事件；而过稳定的连接子延长完整ADC循环时间，增加非特异性摄取（如巨胞饮作用）所致健康组织毒性。ADC与靶抗原结合后，主要通过受体介导的内吞作用内化，载荷在细胞内释放后可通过细胞膜扩散作用于邻近细胞（旁观者效应，bystander effect），这对克服肿瘤异质性至关重要。药物-抗体比（Drug-to-Antibody Ratio，DAR）影响药效学：高DAR可增强疗效，但疏水性载荷会改变抗体表面化学，导致聚集加速清除；亲水性连接子可掩蔽载荷疏水性，实现高DAR（如8）稳定偶联而不影响药代动力学。妇科癌症中ADC靶向的主要肿瘤相关抗原包括FRα、HER2、TROP2、CDH6、CLDN6、B7–H4、B7–H3、间皮素（mesothelin）、NaPi2b、Nectin-4和组织因子（TF），各有对应ADC在临床开发中。

**ADC在卵巢癌中的应用（ADCs in ovarian cancer）**
卵巢癌是ADCs研究的重点癌种。FRα靶向ADCs中，Mirvetuximab soravtansine（MIRV）在FRα高表达的铂耐药卵巢癌（platinum-resistant ovarian cancer，PROC）中显示出显著活性：III期MIRASOL试验证实其相比化疗改善无进展生存期（PFS）（中位5.62 vs 3.98个月，风险比HR 0.72）和总生存期（OS）（中位16.46 vs 12.75个月，HR 0.67），客观缓解率（ORR）42.3% vs 15.9%，获FDA和EMA批准。但在铂敏感复发卵巢癌（platinum-sensitive recurrent ovarian cancer，PSOC）中，II期PICCOLO试验显示ORR 51.9%，联合贝伐珠单抗的ORR达69%。新型FRα靶向ADCs（如Rinatabart sesutecan（Rina-S）、Torvutatug samrotecan（AZD5335）、Sofetabart mipitecan（LY4170156））基于拓扑异构酶I抑制剂载荷，在FRα低表达甚至阴性患者中亦显示活性，ORR分别为50%、53.6%和42%（FRα≥75%）/50%（FRα<75%），相关III期试验正在进行。HER2靶向ADC Trastuzumab deruxtecan（T-DXd）在DESTINY-PanTumor02试验中治疗HER2表达卵巢癌，ORR 45%，HER2 3+亚组疗效更优，但ILD/肺炎发生率约10-12%。TROP2靶向ADCs中，Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）在TROPION-PanTumor03试验中ORR 42.9%；Sacituzumab tirumotecan（Sac-TMT）ORR 40%，高TROP2表达组ORR 61.5%；SHR-A1921在PROC中ORR 48.8%，中位PFS 7.2个月。CDH6靶向ADC Raludotatug deruxtecan（R-DXd）在II期部分ORR 50.5%，疗效与CDH6表达范围相关。NaPi2b靶向ADCs中，Lifastuzumab vedotin（LIFA）II期试验对比PLD显示ORR 34% vs 15%，但Upifitamab rilsodotin（UpRi）因安全性和疗效不足停止开发。其他靶点如间皮素、CLDN6、B7–H4的ADCs处于早期阶段，显示初步活性。

**ADC在子宫内膜癌中的应用（ADCs in endometrial cancer）**
TROP2靶向ADCs是子宫内膜癌的研究热点：Sacituzumab govitecan（SG）在II期TROPiCs-03试验中ORR 22%；Dato-Dxd在TROPION-PanTumor03中ORR 27.5%，中位PFS 6.3个月；Sac-TMT在KL264-01中ORR 34%，中位PFS 6个月。关键III期试验MK-2870-055和ASCENT-GYN-01正在评估Sac-TMT和SG对比化疗。HER2靶向ADCs中，T-DXd在DESTINY-PanTumor02的子宫内膜癌队列中ORR 57.5%（HER2 3+亚组84.6%），III期DESTINY-Endometrial01试验正在进行；Trastuzumab pamirtecan（DB-1303/BNT323）在复发子宫内膜癌中ORR 58%。FRα靶向ADCs中，MIRV在I期试验中显示初步活性，联合帕博利珠单抗在II期试验中ORR 37.5%（MSS型）；Rina-S在I/II期试验中ORR 50%（100 mg/m²队列）和45%（120 mg/m²队列），无眼毒性或ILD。B7–H4靶向ADC Puxitatug samrotecan（AZD8205）在I/IIa期试验中ORR 23-42%，III期试验正在进行。

**ADC在宫颈癌中的应用（ADCs in cervical cancer）**
组织因子靶向ADC Tisotumab vedotin（TV）是宫颈癌领域最成熟的ADC：III期innovaTV 301试验显示TV相比化疗显著降低复发和死亡风险（中位PFS 4.2 vs 2.9个月，HR 0.67；中位OS 11.5 vs 9.5个月，HR 0.70；ORR 17.8% vs 5.2%），已确立为标准治疗。联合方案（TV+卡铂或帕博利珠单抗）在innovaTV 205试验中显示一线ORR 54.5%和40.6%，OS数据令人鼓舞。TROP2靶向ADCs中，SG在亚洲晚期宫颈癌II期试验中ORR 43%，中位PFS 7.1个月；Sac-TMT在KL264-01试验中ORR 24%，联合帕博利珠单抗的ORR达57.9%（含3例完全缓解），III期试验正在评估其在一线维持治疗中的作用。HER2靶向ADC T-DXd在HER2 2+/3+复发宫颈癌中ORR 50%。Nectin-4靶向ADC Bulumtatug fuvedotin（9MW281）在I期试验中ORR 32%，中位PFS 3.9个月。B7–H3靶向ADC DB-1311/BNT324在7例复发宫颈癌中3例完全缓解，显示潜力。

**ADCs的安全性及多学科管理（Safety of ADCs and multidisciplinary management）**
ADCs的毒性谱由抗体、连接子和载荷共同决定。眼部不良事件是TV和MIRV的主要毒性：TV因TF在角膜表达，需强制使用血管收缩剂、皮质类固醇眼药水和冷却眼罩预防；MIRV因非特异性摄取导致，主要通过润滑眼药水、暂停/减量处理，FDA推荐预防性激素眼药水而EMA仅建议反应性使用。ILD/肺炎是T-DXd等ADC的严重毒性，发生率约10-12%（T-DXd），管理遵循“Five S's”：筛选（Screen）、频繁扫描（Scan）、协同（Synergy）、暂停治疗（Suspend）、类固醇治疗（Steroids），≥2级ILD需永久停药。口腔黏膜炎/口腔炎常见于拓扑异构酶I抑制剂载荷的ADC（如Dato-DXd、Sac-TMT），预防性措施包括口腔冷冻疗法、类固醇漱口水，根据严重程度调整剂量。出血是TV的特定毒性，由于靶向TF干扰凝血，需监测和管理≥2级事件，肺或中枢神经系统出血需永久停药。多学科团队（包括患者、护理者、全科医生和护士）对毒性的及时识别和专科管理至关重要。

**开放问题与未来方向（Open questions and future directions）**
预测性生物标志物的需求：ADC活性常超越单纯靶抗原表达，例如FRα高表达患者反应仍存在异质性，需动态表征策略（如连续活检、液体活检、先进成像），并建立标准化检测方法。ADC序贯治疗：同一靶点不同载荷的ADC可序贯使用（如乳腺癌中T-DXd后T-DXd），但不同靶点相似载荷的ADC可能因载荷交叉耐药而减效。ADC耐药机制：涉及靶抗原下调、药物外排泵上调、载荷靶点突变、内吞/溶酶体处理障碍。联合治疗策略：与免疫检查点抑制剂（促进肿瘤新抗原释放）、抗血管生成药物（改善ADC递送）、化疗或PARP抑制剂联用正在探索。维持治疗：在铂敏感复发卵巢癌中，ADC维持治疗（如MIRV+贝伐珠单抗 vs 贝伐珠单抗）的试验（GLORIOSA、TroFuse-022）正在进行，但最佳治疗持续时间尚未确定。新型ADC设计：双特异性ADCs（BsADCs）同时靶向两种抗原以增强特异性和克服异质性；前体药物偶联物（PDC）在肿瘤微环境中条件性激活以减少毒性；免疫刺激ADCs（ISACs）通过激活固有免疫将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤；双载荷ADCs递送互补机制载荷以克服耐药，但需注意叠加毒性。