sFlt1/PlGF比值极高时母体及围产期胎盘功能障碍的严重程度：一项回顾性观察研究

《European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology》：Maternal and perinatal placental dysfunction severity in extremely high values of sFlt1/PlGF ratio: A retrospective observational study

　　

加朗斯·德瓦伦纳|伯纳德·布兰热|文森特·多谢|蒂博·图贝尔|埃米莉·米斯贝尔|达米安·马松|诺贝尔特·维纳

法国南特大学医院妇产科

摘要

目的

当可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt1）/胎盘生长因子（PlGF）比值呈阴性时，可排除先兆子痫的诊断，但该比值极高的确切意义尚不明确。本研究旨在确定sFlt1/PlGF比值≥500时到分娩的中位时间间隔，以明确其在预后评估中的作用。

方法

2014年至2021年间，收集了南特大学医院中sFlt1/PlGF比值≥500的单胎妊娠患者的资料。研究分析了可能影响该比值出现到分娩时间间隔的各种因素，并调查了母婴的发病率和死亡率情况。

结果

在54例妊娠中，sFlt1/PlGF比值≥500时到分娩的中位时间间隔为3天。多变量分析显示，影响这一时间间隔的因素包括在检测时已确诊为先兆子痫，以及sFlt1/PlGF比值≥1000。这类罕见情况往往伴随严重的胎儿和母体状况，分娩时间通常在孕28周左右，围产期死亡率为30%。

结论

sFlt1/PlGF比值≥500表明存在极端的围产期状况，有较高的早产风险，通常发生在极早孕阶段。如果这些发现能在更大范围内得到验证，那么就可以让这类高危患者及时转诊到三级产科机构接受救治。

引言

先兆子痫是一种特殊、难以预测且严重的妊娠疾病，在法国，它导致了三分之一极早产病例的发生[1]。在10%的病例中，母婴的预后都会受到影响[2]。如果在孕37周之前就诊断出先兆子痫，治疗时就需要不断权衡等待观察与唯一已知的有效疗法——分娩之间的利弊关系。

母亲血清中的可溶性fms样酪氨酸激酶-1（sFlt1）与胎盘生长因子（PlGF）的比值作为一种生物标志物，在临床判断不明时具有重要作用。当sFlt1/PlGF比值<38时，该指标能有效排除未来4周内出现先兆子痫的可能，其阴性预测价值较高，这一结论已在PROGNOSIS试验中得到验证[3]。本文作者也在自己的医疗机构中证实了这一结果[4]。

由于在先兆子痫发作前几周，sFlt1/PlGF比值就可能出现异常变化[5]，因此如果在孕期及早进行评估，就能更准确地预测风险，并制定更为合适的监测方案[6]。基于这种筛查方法的一项大型多中心、随机、双盲对照试验表明，对高危女性使用阿司匹林进行预防，可以有效降低早发性先兆子痫的发病率[7]。

不同国家的指南对于这些生物标志物的应用标准存在差异。在英国，国家健康与护理卓越研究院建议，对于有相关风险因素的女性，可使用sFlt1/PlGF比值作为筛查手段[8]，主要是为了在某些非典型的临床情况下提供参考。据估计，在多个国家，通过检测sFlt1/PlGF比值，每名女性至少可以节省数百欧元的费用[9][10]，因为这既能减少监测成本，又能避免不必要的早产。在西班牙的一项前瞻性试验中，也发现了sFlt1/PlGF比值与先兆子痫之间存在较强的关联，即便考虑到临床数据本身存在的诊断误差，这一关联依然存在，同时该比值也与分娩时间间隔有关[10]。

有时sFlt1/PlGF比值会达到极高的水平，但其确切意义仍有待进一步研究。因此，本研究旨在寻找一种有效的工具，帮助预测母婴的预后。

本研究的主要目的是回顾性分析高水平的sFlt1/PlGF比值与临床严重程度之间的关系，后者是通过检测到sFlt1/PlGF比值≥500后的血液样本采集时间到实际分娩的时间间隔来衡量的。

次要研究目的则是描述研究对象的整体特征，分析影响分娩时间延迟的各种因素，以及了解这类患者群体的母婴结局情况。

章节节选

材料与方法

这项单中心回顾性研究是在法国南特大学医院的三级产科机构开展的。研究纳入了2014年至2021年底期间，在南特大学医院生化实验室检测出sFlt1/PlGF比值≥500的所有单胎妊娠患者。母亲血液中的sFlt1和PlGF含量是使用罗氏诊断公司生产的e602 Cobas 8000检测仪上的电致发光技术进行检测的，这些检测都是在常规工作中进行的。

结果

本研究共纳入了54例单胎妊娠病例（见图1）。根据sFlt1/PlGF比值的不同，这些病例被分为两组：比值在500–999之间的组（n=44），以及比值≥1000的组（n=10）。

从初始数据来看，两组的各项特征较为相似，不过如表1所示，sFlt1/PlGF比值≥1000的那组女性的体重指数更高。

讨论

这项研究已经获得了法国妇产科研究伦理委员会的批准（编号CEROG #2022-OBS-1203）[16]。相关共识意见建议，将“先兆子痫风险评估算法”应用于两类不同的患者群体：有先兆子痫症状和体征的女性，以及虽无症状但患先兆子痫风险较高的女性。有些专家建议使用sFlt-1/PlGF比值的特定临界值作为判断标准[17]，但该指标的临床意义仍不明确，这也使得相关的临床管理方式有待进一步明确。

优势与局限性

由于这项研究是单中心、回顾性的设计，样本量有限，可能存在选择偏差，同时也存在一些未被测量的混杂因素，因此其外部有效性存在一定限制。不过据作者所知，这是法国首项此类研究，因为此前关于极端高的sFlt1/PlGF比值的相关研究数据都来自西班牙、奥地利等其他国家[18]。

这项研究的一个显著优势在于其采用了盲法进行临床管理，因此患者的诊疗过程不受外界干扰。

结论

这项初步研究提示，需要开展更大规模、样本量更充足的多中心研究，进一步评估在产科护理中应用sFlT1/PlGF检测的性价比，以及如何更好地将这一指标纳入临床决策流程中，包括是否需要住院治疗、是否需要转诊、是否需要加强监测，以及根据孕周决定是否需要提前分娩等。

资金支持

罗氏诊断公司免费提供了检测试剂盒，但并未参与这项研究的其他环节工作。

CRediT作者贡献说明

加朗斯·德瓦伦纳：撰写原始稿件、进行正式分析、负责数据整理。伯纳德·布兰热：负责研究指导、方法设计、正式分析工作。文森特·多谢：负责结果可视化、开展相关研究、数据整理。蒂博·图贝尔：负责结果验证、开展相关研究、数据整理。埃米莉·米斯贝尔：负责结果可视化、正式分析、数据整理。达米安·马松：负责结果可视化、结果验证、方法设计、正式分析、数据整理，还参与概念构建工作。诺贝尔特·维纳：负责撰写文章的审阅与编辑工作、结果验证、研究指导。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。

致谢

作者感谢南特大学医院生化科的所有工作人员，同时也感谢罗氏诊断公司提供的检测试剂盒。