SPP1有助于提高妊娠合并肺动脉高压患者产后不良事件的早期风险评估

《European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology》：SPP1 improves early risk assessment of postpartum adverse events in pulmonary arterial hypertension complicated with pregnancy

　　

李穆|袁辉|张军|吴俊毅|张浩峰|杨佳书

中国北京首都医科大学北京安贞医院临床实验室中心

摘要

背景：对于患有肺动脉高压的女性而言，产后时期是一个关键阶段，她们面临严重的并发症风险。然而，目前用于产后风险分层的有效生物标志物仍然十分缺乏。分泌型磷蛋白1（SPP1）作为血管重塑和炎症反应的关键介质，可能成为预测产后风险的潜在指标。方法：利用肺动脉高压患者的测序数据验证了SPP1的差异表达情况。通过ELISA方法检测了一组独立临床样本中的血浆SPP1浓度。并采用接收者操作特征分析来评估单独使用SPP1以及结合临床参数在预测产后不良结局方面的价值。结果：肺动脉高压患者体内的SPP1表达显著升高。在21名参与者中观察到了产后不良事件，发生率为34.4％。肺动脉高压组的血浆SPP1水平明显高于对照组（49.16 vs. 22.69 ng/mL，p＜0.001），且出现不良事件的患者其血浆SPP1水平也高于未出现不良事件的患者（63.56 vs. 39.61 ng/mL，p＜0.001）。SPP1浓度升高与疾病严重程度相关（p=0.0102）。将SPP1与BNP、NYHA心功能分级和SPAP等临床指标结合使用，比仅使用临床标志物能提高预测准确性（AUC=0.761），而单独使用临床标志物的AUC为0.698。结论：SPP1水平升高与肺动脉高压女性产后风险增加相关。将SPP1与常规临床指标结合使用可提升预后评估的准确性，有望为个性化产后风险评估和管理提供有力工具。

引言

肺动脉高压是一种复杂的心肺疾病，其特征是平均肺动脉压升高（＞20 mmHg）、血管重塑以及肺血管阻力增加，最终会导致右心衰竭和死亡[1]。流行病学研究显示，肺动脉高压的发病率存在明显的性别差异，女性约占所有病例的62％，这使得妊娠管理成为肺动脉高压临床实践中的重大挑战[2]。传统上，妊娠被视为肺动脉高压患者的绝对禁忌症。但在实际临床中，仍有近50％的肺动脉高压患者选择继续妊娠[3]。妊娠期间出现的血流动力学变化、激素波动以及解剖结构适应性改变，都会对肺动脉高压患者构成严重威胁[4]、[5]。更为重要的是，胎儿出生时带来的突然血流动力学变化会导致心脏前负荷和后负荷失衡，大大增加心力衰竭等不良事件的风险[4]、[6]。目前，国内外大多数研究都集中在肺动脉高压患者妊娠期间的心血管事件上，而对产后风险事件的研究则相对较少[7]、[8]、[9]、[10]、[11]。不过，越来越多的临床证据表明，肺动脉高压患者的高风险期并不仅限于分娩时，产后早期——尤其是分娩后1周至42天之间——也是严重不良事件高发的关键时期[12]。大约78％的肺动脉高压相关孕产妇死亡都发生在这一时期，死因包括休克、心力衰竭、肺动脉高压危机、心脏骤停、肺栓塞以及产后出血[13]。目前，肺动脉高压的诊断和预后评估还缺乏可靠的生物标志物。传统的风险分层主要依赖于BNP和NT-proBNP等心脏指标；但由于肺血管纤维化在疾病发病机制中起着关键作用，因此迫切需要探索与纤维化相关的生物标志物，以更好地进行风险评估和管理[14]。

分泌型磷蛋白1（SPP1），也称为骨桥蛋白（OPN），是一种多功能细胞外基质蛋白，参与细胞的黏附、迁移、增殖以及组织重塑过程[15]。最新研究结果表明，SPP1有望成为肺动脉高压的诊断和预后生物标志物[16]、[17]。此外，SPP1还被认为是反映肺动脉高压患者右心室重塑情况的可靠生物标志物[18]。鉴于右心衰竭会严重影响肺动脉高压患者的妊娠结局，本研究旨在探讨SPP1在预测这类孕妇产后风险方面的临床意义。

章节节选

肺动脉高压患者肺组织中SPP1的表达情况

通过查询GEO数据库（https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/），我们找到了多个与肺动脉高压相关的数据集，其中包括GSE113439和GSE53408[16]、[19]。为了研究肺动脉高压患者与正常对照组之间SPP1的差异表达情况，我们首先对这两个数据集的测序数据进行了标准化处理，以此减少样本间的差异，降低其对后续统计分析的潜在影响。随后，我们使用limma软件包进行了差异表达分析，并进行了相应调整

SPP1的差异表达情况

为确定肺动脉高压患者体内SPP1的表达模式，我们利用相关数据集对其差异表达进行了分析。如图1a所示，在GSE113439数据集的火山图上，SPP1的表达明显升高。此外，图1b中的箱线图也清晰地显示出肺动脉高压样本中SPP1的表达水平较高。为尽量减少潜在偏差，我们又用另一个数据集（GSE53408）对这些结果进行了验证。结果一致，SPP1在火山图（图1c）中同样表现出高表达水平

讨论

在数据集分析过程中，我们确定SPP1是肺动脉高压患者的有效分子生物标志物。考虑到患有肺动脉高压且处于妊娠状态的妇女产后出现并发症的风险相对较高，而目前又缺乏有效的分子生物标志物，我们进一步通过一个临床队列来验证SPP1在预测产后风险方面的临床价值。此外，我们还通过将SPP1水平与临床特征相结合，建立了针对这类患者的产后风险预测模型

结论

综上所述，我们的研究结果表明，SPP1可作为预测肺动脉高压孕妇产后风险的有效分子生物标志物。当将其与现有的临床参数结合使用时，SPP1能进一步提升对产后不良事件的预测能力。未来有必要开展更多多中心前瞻性研究以及机制研究，以便将SPP1确立为妊娠期间肺动脉高压精准管理的核心分子生物标志物

伦理审批情况

本研究已获得

CRediT作者贡献说明

李穆：论文撰写——初稿编写、可视化分析、验证工作、方法设计、研究实施、数据整理。 袁辉：验证工作、研究指导、研究实施、定量分析、数据整理、概念构建。 张军：可视化分析、验证工作、研究指导、方法设计、研究实施。 吴俊毅：可视化分析、验证工作、方法设计、定量分析。 张浩峰：可视化分析、验证工作、方法设计。 杨佳书：论文撰写——审阅与编辑、可视化分析、项目管理工作、方法设计，

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本文研究结果的已知财务利益关系或个人关系。