不孕症与不良代谢指标之间的潜在关联：一项病例对照研究

《European Journal of Obstetrics & Gynecology and Reproductive Biology》：Possible correlations between infertility and adverse metabolic profile: a case-control study

　　

Aquino Carmen Imma|Vercellino Nicole|Fortina Elisabetta|Ferrante Daniela|Rigamonti Cristina|Minisini Rosalba|Pirisi Mario|Remorgida Valentino|Bellan Mattia|Surico Daniela

意大利诺瓦拉28100，东皮埃蒙特大学转化医学系，’Maggiore Della Carità’医院妇产科

摘要

目的

生活方式因素（如肥胖）会加重男女的不孕问题。尤其是与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病，以及整体不良的代谢状况，似乎都与不孕有关，这与其与超重及多囊卵巢综合征、勃起功能障碍和性腺功能减退等内分泌紊乱的关系有关。

目标

深入研究代谢性肝病在不孕症中的作用，重点关注肝脏脂肪的相关指标。本探索性研究的目标包括：分析不孕患者与正常人群相比的代谢紊乱情况及其更高发病率；对研究对象进行基因分型，以评估该群体中患代谢性肝病的遗传倾向。

方法

这是一项针对意大利夫妇群体的前瞻性病例对照研究。我们对比了不孕患者（病例组）与正常生育者（对照组）的个人信息、健康史及代谢紊乱情况，通过问卷调查、血液检测、肝脏弹性检测，以及与代谢性肝病相关的基因变异分析，构建多基因风险评分（TMP6SF2 – rs58542926、GCKRP446L – rs1260326、MBOAT7 – rs641738、PNPLA3 rs738409和HSD17B13 rs72613567）。

结果

共纳入253名患者，进行了213次肝脏纤维化扫描，192名患者接受了深入的基因分析（109名病例组，83名对照组）。不孕患者的AST/ALT指标（反映纤维化程度）、CAP指标（反映脂肪变性程度）以及腹围均较高。PRS-5评分与受试者的类别相关，即与是否为病例组有关，较高的PRS-5值意味着该患者属于高风险群体的概率更高。

结论

不良的代谢状况可能与多种改变及基因变异有关，而这些因素都可能降低夫妻的生育能力。

引言

代谢紊乱在西方人群中日益常见。其中，非酒精性脂肪肝病近年被重新定义为与代谢功能障碍相关的脂肪性肝病，已成为全球范围内影响最严重的慢性肝病之一。该病的特点是肝脏脂肪堆积过多，进而可能导致与代谢功能障碍相关的脂肪性肝炎，以及纤维化的逐渐发展。如今，这种疾病已成为全球性的健康问题。虽然脂肪性肝炎是病情最为严重的形式，但最新研究显示，这类疾病并非完全无害，在2年的随访期内约有25%的患者会发展为脂肪性肝炎。患有代谢性脂肪性肝病的患者通常存在肝脏脂肪变性，同时具备五种心血管代谢风险因素中的至少一种：体重指数≥25公斤/平方米、血糖水平偏高或患有2型糖尿病、血压≥130/85毫米汞柱、血浆甘油三酯≥1.70毫摩尔/升，或者血浆高密度脂蛋白胆固醇≤1.0毫摩尔/升。此外，还有“MetALD”这一亚类，用于指那些同时存在代谢功能障碍和每周饮酒习惯的患者。胰岛素抵抗、体脂、内分泌机制以及遗传倾向等多种因素都会影响代谢性脂肪性肝病的严重程度。在高风险群体中，该病的患病率更高，比如糖尿病患者患病率为33%至70%，肥胖者则为75%至95%。此外，患有多囊卵巢综合征、银屑病或甲状腺功能减退症的患者，该病的患病率也有所上升。与多囊卵巢综合征类似，代谢性脂肪性肝病也与代谢综合征相关，其特点是肝脏内脂肪分布异常，且与饮酒无关。研究发现，55%的多囊卵巢综合征女性同时患有脂肪肝和高HOMA-IR值，41%的多囊卵巢综合征女性还存在代谢性脂肪性肝病（p值＜0.05）。对于肥胖的多囊卵巢综合征患者，同时患有代谢性脂肪性肝病或脂肪性肝炎的比例更高。与健康女性相比，多囊卵巢综合征患者患代谢紊乱、代谢性脂肪性肝病和脂肪性肝炎的风险要高34%至70%，而健康女性仅为14%至34%。胰岛素抵抗和雄激素水平过高是连接这两种疾病的两个主要病理机制。胰岛素抵抗似乎会与肥胖和雄激素水平过高相互作用，从而共同影响代谢性脂肪性肝病和多囊卵巢综合征的发展。多囊卵巢综合征本身也是导致脂肪变性的独立风险因素，而胰岛素抵抗和雄激素水平过高，尤其是在非肥胖人群中，也可能引发多囊卵巢综合征患者的肝脏损伤。这些潜在关联的重要性在于，它们与多囊卵巢综合征患者所面临的生育困难密切相关。不过，目前尚无关于因夫妻不孕而接受检查的女性中代谢性脂肪性肝病患病率的数据，而考虑到这类疾病的发病风险较高，这一数据其实十分重要。同样，代谢性脂肪性肝病似乎也与男性不孕的某些病因有关，比如性腺功能减退和勃起功能障碍。它还可能通过影响生育能力，导致性别间的“生育差异”，表现为女性雄激素水平过高，而男性雄激素水平过低。这些因素以及其他多种因素都可能降低生育能力：对女性而言，其内分泌状况类似于多囊卵巢综合征；对男性而言，则表现为性腺功能减退和勃起功能障碍；对夫妻双方而言，则是由于肿瘤坏死因子-α和白细胞介素-6等促炎细胞因子的增加，进而影响垂体功能。

此外，遗传因素也不能忽视。一些全基因组关联研究显示，某些基因的单核苷酸多态性是诊断、治疗及预测肝病患者预后的重要依据。一些基因变异在调节肝脏脂质代谢方面起着关键作用，比如patatin样磷脂酶结构域含蛋白3、跨膜6超家族成员2、膜结合O-酰基转移酶结构域含蛋白7以及葡萄糖激酶调节因子，它们与环境因素共同作用，推动代谢性脂肪性肝病和肝脏纤维化的发生与发展。相反，17β-羟基类固醇脱氢酶13型则能促进脂质生物合成，其特定基因变异还能有效防止严重的肝脏纤维化形成。因此，多种基因变异共同参与了包括代谢性脂肪性肝病在内的多种复杂疾病的发病过程，这类疾病通常被归类为多基因疾病。多基因风险评分通过综合考虑个体的多个风险基因型，来评估其患病风险，有助于预测疾病、指导诊疗并判断预后。

基因变异与多基因风险评分的结合，或许可作为早期诊断严重肝脏疾病的重要的无创生物标志物，未来还可能成为治疗代谢性脂肪性肝病或脂肪性肝炎、预防及治疗生育障碍的有效手段。本研究旨在通过生殖科临床数据，探讨上述基因变异以及肝脏纤维化和脂肪变性在代谢性脂肪性肝病与不孕关系中的作用，从多个角度分析代谢紊乱与不孕之间的关联。

章节摘录

材料与方法

这是一项探索性、前瞻性的病例对照研究，研究对象为在意大利诺瓦拉的AOU Maggiore della Carità医院妇产科辅助生殖中心接受治疗的夫妇，研究工作还得到了东皮埃蒙特大学临床医学实验室的支持。这项名为LIFE（肝脏与不孕）的研究已获得当地伦理委员会的批准，批准号为CE288/20。研究对象是在特定时间段内招募的。

结果

初步估计，代谢性脂肪性肝病的全球患病率为25%，最初共招募了263名患者，最终确定的研究样本量为253人。其中213名患者接受了肝脏纤维化扫描（124名病例组，89名对照组）。在同一次就诊中，患者还需进行常规血液检测和基因检测，共有192名患者接受了深入的基因分析。这些患者被分为109名病例组和83名对照组，他们是按照顺序从符合条件的受试者中筛选出的。

讨论

像代谢性脂肪性肝病这样的不良代谢状况，是全球范围内慢性肝病的常见病因，其在超重和肥胖人群中的患病率尤其高。尽管这种疾病的危害很大，但人们对它的认知仍然有限。同样，夫妻不孕也是一个具有重大社会影响的医疗问题，很多时候其病因并非单纯的器质性病变。

目前关于不良代谢状况与不孕之间关联的研究还相对较少。

结论

根据研究数据，作为代谢性肝病独立指标的CAP值，在不孕患者中明显高于正常生育者，而且BMI与CAP值之间存在显著关联。肥胖会显著增加CAP值偏高的概率，而这又会提升患者出现中度至重度肝脏疾病的几率。在我们的研究结果中，女性病例组的AST/ALT比值较高，也与更高的患病风险相关。

声明

参与本研究的受试者均未同时参与其他随机对照试验。

除非另有说明，本研究中的任何受试者相关数据都未曾发表过。

如有需要，研究数据可在论文发表前或发表后提供给期刊编辑以便审阅或询问。

资金支持声明

无需资金支持，本研究未获得任何外部资助。

参与同意书

所有参与本研究的受试者均已签署知情同意书。

发表同意书

所有参与本研究的受试者均已同意论文的发表。

伦理审批声明

本研究是按照《赫尔辛基宣言》的要求开展的，并已获得意大利诺瓦拉AOU Maggiore della Carità医院伦理委员会的批准，批准编号为CE288/20，批准日期为2020年3月2日。

利益冲突声明

作者声明，他们不存在任何可能影响本研究结果的已知财务利益或个人关系。