综述：纳米技术在控制被忽视的原生动物疾病中的应用：当前进展、转化挑战及未来前景

《Experimental Parasitology》：Nanotechnology in the Management of Neglected Protozoan Diseases: Current Advances, Translational Challenges, and Future Prospects

　　科尼利厄斯·卡西·乌格瓦尼|阿达埃泽·琳达·奥努格武|梅西·奇索姆·阿古|帕特里克·奇内杜·诺苏|奇诺尼奥卢姆·阿格博|富兰克林·奇马奥比·肯埃楚克武|安东尼·阿马埃奇·阿塔马尼日利亚埃努古州恩苏卡尼日利亚大学药学科学学院摘要被忽视的热带病是一类主要影响贫困人群的致残性疾病。由于缺乏医疗资源和教育，这些疾病往往得不到治疗或诊断，从而导致慢性健康问题、生产力下降以及经济困难。患有被忽视热带病的人还面临着恶劣的卫生环境、营养不良以及缺乏有效的医疗体系，这使得治疗变得十分困难。相关的污名化现象进一步加剧了这些人的孤立状态。在控制、预防、诊断和治疗各种被忽视的原生动物疾病方面存在诸多挑战。目前的药物治疗方法存在毒性严重、疗程过长或需静脉给药、出现耐药性、无法清除潜伏的寄生虫形式，以及不适合资源匮乏的环境等问题。此外，由于全球对此类疾病的关注度较低，相关研究投入不足，关于被忽视的热带原生动物疾病的新研究也相当匮乏。本研究探讨了传统治疗方法在应对原生动物热带病时所面临的挑战，同时综述了近期利用各种基于纳米技术的药物递送系统——包括脂质纳米颗粒、聚合物纳米颗粒、金属纳米颗粒、碳纳米管、复合材料以及智能纳米载体——来治疗利什曼病、查加斯病和锥虫病等被忽视的原生动物疾病的研究进展。我们还讨论了这些纳米载体在预防、控制和诊断这类疾病中的应用。纳米技术被视为克服阻碍有效管理原生动物热带病诸多障碍的一项极具前景的战略。

引言被忽视的热带病是一组由细菌、寄生虫、病毒和真菌引起的感染疾病。它们主要在低收入国家的贫困热带和亚热带地区肆虐，那里的贫困状况、卫生条件差以及医疗服务匮乏都为疾病的传播提供了条件（Mitra & Mawson, 2017）。在世界卫生组织目前认定的21种被忽视热带病中，有三种原生动物感染疾病——利什曼病、查加斯病（美洲锥虫病）以及非洲人类锥虫病（HAT，非洲睡眠病）——因其严重性、易引发慢性致残并发症，以及若不能早期诊断和治疗则会导致高死亡风险而尤为突出（WHO, 2025）。利什曼病在非洲、亚洲、中东以及中美洲的98个国家中流行（Mann et al., 2021），每年新发病例数为70万至100万例（WHO, 2023）。其中最常见的皮肤利什曼病虽然很少致命，但会引发毁容性病变，常常导致患者终身遭受污名化及心理困扰。而最严重且致命的内脏利什曼病，若不加以治疗，其死亡率超过95%，每年会造成2万至3万人死亡，主要发生在东非和印度次大陆（WHO, 2023）。查加斯病是由克鲁兹锥虫这种原生动物寄生虫引起的。它在全球范围内慢性感染了约600至800万人，主要集中在拉丁美洲国家（mondiale de la Santé & WHO 2015）。该病每年导致约5万人死亡，是全球范围内导致心肌病的最主要传染病，在初次感染数十年后，仍有高达30%的慢性感染者会出现严重的心脏或消化系统问题（Montalvo-Ocotoxtle et al., 2022）。非洲人类锥虫病，也就是所谓的睡眠病，由于采取了强有力的防控措施，报告病例数已从1998年的37,000多例大幅下降到2023年的不到600例（Franco et al., 2024）。尽管取得了这样的进展，但未经治疗的慢性冈比亚型与急性罗得西亚型非洲人类锥虫病依然具有致命性，该疾病仍在撒哈拉以南非洲的偏远农村地区威胁着数百万人的生命，因为这些地区的监测和医疗服务极为有限（Gao et al., 2020; Ortiz-Martínez et al., 2023）。尽管这些原生动物热带病对健康造成了严重危害，但由于多种原因，它们仍然长期被忽视。这些疾病主要影响那些处于社会边缘地位的农村和城郊社区，而这些社区的政治影响力较弱，导致相关倡导工作乏力，本地资金投入也十分有限（Ong, 2023）。由于疫区几乎不存在商业盈利空间，私营制药行业长期投资不足；全球用于所有被忽视热带病研究的资金占比还不到1%（Ferpozzi, 2023）。此外，这些疾病还通过媒介传播和人畜共患途径扩散，需要长期且协调一致的防控努力，而许多国家难以持续做到这一点（Ehrenberg et al., 2020）。与此同时，这些疾病的诊断和治疗工具多年来几乎没有改进，仍然依赖那些已有数十年历史、毒性较大或效果越来越差的药品，尤其是在医疗基础设施薄弱的地区（Oyeyemi et al., 2024）。所有这些因素都加剧了贫困、残疾和疾病持续传播的恶性循环，使得这些疾病一直得不到有效治理。目前的化学治疗手段极为有限且已经过时。利什曼病的治疗仍然依赖于五价锑制剂，如甘露醇锑剂和硫代葡萄糖酸钠。这类药物毒性极高，且容易产生耐药性。在印度比哈尔邦等地区，由于耐药性的出现，这类药物的疗效正在不断降低，失败率已超过60%（Zhang et al., 2025）。脂质体两性霉素B虽然更有效且安全性更高，但其价格对于大多数受影响国家来说过于昂贵，而且还需要冷链储存，这限制了它的应用范围（Frézard et al., 2023）。米尔替福辛是目前唯一的口服治疗药物，但它具有致畸性，且半衰期较长，容易促使耐药性的产生（Pijpers et al., 2019）。查加斯病的治疗几乎完全依赖于两种较老的硝基杂环类药物——苯并咪唑和尼福尔米诺，这两种药物患者的耐受性较差，在慢性期疾病中的治疗效果也很差（占所有确诊病例的70%以上，治愈率仅为8%至20%）（Altcheh et al., 2025; Crespillo-Andújar et al., 2022）。这两种药物都无法有效防止疾病发展为心肌病或消化系统疾病（Altcheh et al., 2025）。对于非洲人类锥虫病而言，虽然口服费西尼达唑与尼福尔米诺联合埃夫洛尼丁疗法取得了一定进展，但美拉索普隆仍存在5%至10%的致命性反应性脑病风险（Bernhard et al., 2022）。埃夫洛尼丁需要长时间静脉输注，因此并不适合在偏远农村地区使用。同时，即使是一些新的治疗方案，也需要通过腰椎穿刺来进行病情分期和密切监测，而在非洲人类锥虫病流行的偏远地区，这类检查往往无法开展（Bernhard et al., 2022）。这些方法的共同缺陷包括毒性严重、疗程过长或需静脉给药、出现耐药性、无法清除潜伏的寄生虫形式，以及不适合资源匮乏的环境。表1汇总了常见原生动物疾病、其致病因子、现有的治疗手段以及面临的各种挑战。纳米技术被视为克服上述障碍、有效管理原生动物热带病的一种极具前景的战略。通过在纳米尺度（1–100纳米）设计药物递送系统，如脂质体、聚合物纳米颗粒、固体脂质纳米颗粒、金属纳米颗粒、树状大分子以及响应刺激的系统，纳米医学能够提高药物的溶解度和稳定性，延长其在体内的循环时间，精准作用于细胞内的寄生虫藏匿处，如巨噬细胞、心肌细胞、脂肪细胞以及中枢神经系统，还能突破生物屏障，包括血脑屏障，并实现可控或由病原体触发后的药物释放，从而显著降低药物的毒性及所需剂量（Onugwu et al, 2021, Yetisgin et al., 2020, Tenchov et al., 2025）。这类纳米颗粒平台还可以对现有药物进行改良，提升其功效和安全性，解决药物溶解性差等问题，进而改善这些难治性疾病的治疗效果（Tenchov et al., 2025）。除了药物递送之外，纳米技术还在通过超灵敏纳米传感器和侧流检测法推动即时诊断技术的发展，借助纳米杀虫剂和驱虫纳米材料改善病媒控制，同时还通过高效的纳米佐剂和抗原递送系统推动疫苗研发进程（Nie et al., 2023; Tiwari et al., 2023）。本文结合寄生虫学、药学、材料工程以及全球卫生政策领域的最新研究成果，对纳米技术在应对原生动物热带病方面的应用进展进行了深入评估。文中总结了纳米技术在药物递送、诊断、病媒控制以及疫苗研发方面的应用成果，分析了相关技术转化过程中存在的安全、可规模化生产、成本以及监管等方面的障碍，同时提出了切实可行的建议，旨在加快开发出价格合理、适合实际应用的相关工具，以契合世界卫生组织的被忽视热带病行动计划（2021–2030年）以及可持续发展目标的要求（WHO, 2021）。本文阐述了在应对利什曼病、查加斯病和锥虫病等原生动物热带病时所面临的种种挑战，同时也介绍了近期在利用纳米技术预防、控制、诊断和治疗这些疾病方面的研究进展、未来前景以及新兴趋势。

段落节选治疗原生动物疾病的挑战抗寄生虫药物的有效性会因多种因素而降低，其中包括药物耐药性的产生、现有抗寄生虫药物的毒性，以及治疗药物种类少且价格昂贵等问题。抗寄生虫治疗中的纳米技术平台在寄生虫学领域越来越受到重视，因为这类技术有望克服传统化学治疗方法的诸多缺陷，比如毒性大、生物利用度低以及易产生耐药性等问题。许多原生动物寄生虫，如利什曼原虫、克鲁兹锥虫和布鲁西锥虫，会潜伏在细胞内部或难以触及的组织中，这使得很难将药物浓度提升到具有治疗作用的水平。超越药物递送领域的纳米技术尽管纳米技术长期以来一直是药理学研究的重要方向，但最新的研究结果表明，它的作用远不止于药物递送。在应对被忽视的热带病方面，纳米技术已经展现出多方面的应用潜力，比如纳米诊断技术的开发、病媒控制手段的优化以及疫苗研发的推进（Sadr et al., 2025; Mishra et al., 2020; Pavela et al., 2020）。基于纳米技术的疫苗和佐剂系统可用于早期检测。未来发展方向与新兴趋势在未来十年里，纳米技术有望从一项充满希望的实验性技术，发展成为针对利什曼病、查加斯病和非洲人类锥虫病的临床及公共卫生策略中的核心组成部分。这一进步得益于纳米技术的快速发展、创新性的资金支持方式，以及对锥虫类寄生虫所带来的独特生物学挑战的更深理解。所有这些因素正共同推动着相关技术的发展。结论纳米医学的进步为传染性疾病的防治带来了显著成效。它在被忽视的原生动物疾病的诊断和治疗领域具有巨大的应用前景，目前也有许多相关研究正在进行中。基于纳米颗粒的药物递送系统，包括聚合物纳米颗粒、脂质纳米颗粒和金属纳米颗粒等，已在临床前研究中展现出良好前景，它们能够提高药物的目标递送效率，减少副作用，并提升治疗效果。作者声明作者特此声明，本文所述内容为原创成果，与本文内容相关的任何责任均由作者自行承担。手稿准备过程中生成式人工智能及人工智能辅助技术的应用在撰写本文时，作者使用了Chatgpt、Gemini、Bohrium和Grok等工具，以便快速了解相关主题并获取有价值的见解。在使用这些工具或服务之后，作者对内容进行了必要的审阅和修改，并对最终发表的文章内容负全责。CRediT作者贡献说明富兰克林·奇马奥比·肯埃楚克武：写作——审阅与修改。安东尼·阿马埃奇·阿塔马：写作——审阅与修改、指导监督、项目管理、概念构思。帕特里克·奇内杜·诺苏：写作——初稿撰写。奇诺尼奥卢姆·阿格博：写作——审阅与修改、初稿撰写。梅西·奇索姆·阿古：写作——初稿撰写。科尼利厄斯·卡西·乌格瓦尼：写作——初稿撰写、概念构思。阿达埃泽·琳达·奥努格武：写作——审阅与修改、初稿撰写、指导监督、项目管理。未引用参考文献Andreana et al., 2022; Fikadu and Ashenafi, 2023; Kato, 2025; Mengarda et al., 2025; mondiale de la Santé and World Health Organization, 2015; Wiwanitkit, 2012。利益冲突声明作者声明不存在任何利益冲突。数据与材料可用性无需说明。竞争性利益声明作者声明自己没有可能影响本文研究结果的任何已知财务利益或个人关系。