综述：KIF23在癌症中的作用：从分子机制到治疗策略

《Gene》：The role of KIF23 in cancer: From molecular insights to therapeutic approaches

　　哈尼耶·埃斯坎达里|阿尔哈雷斯·A·阿尔萨德|沙克尔·阿尔-哈斯纳维|S.雷努卡·乔蒂|普里亚·普里亚达什尼·奈亚克|J.贝瑟尼·詹尼|维马尔·阿罗拉|阿什娜·辛哈

伊朗德黑兰大学生物化学与生物物理学研究所生物化学系

摘要
参与细胞分裂和染色体分离的驱动蛋白KIF23，越来越被视为肿瘤发生和进展的潜在调控因子。作为有丝分裂纺锤体构建及基因组完整性维持的关键成分，KIF23在细胞周期推进、DNA损伤响应以及细胞凋亡等多重重要细胞过程中发挥着重要作用。越来越多的证据表明，KIF23表达异常与多种肿瘤类型的恶性特征密切相关，如不受控制的增殖、转移能力增强以及对抗癌治疗的耐药性。研究显示，与正常组织相比，肿瘤组织中KIF23的表达水平显著升高，这为其作为肿瘤学领域的生物标志物和治疗靶点提供了依据。进一步的研究表明，抑制KIF23可降低实验模型中癌细胞的增殖能力和存活率，说明其在靶向治疗策略中具有应用潜力。不过，仍需通过正常组织和非恶性实验模型开展更多研究，以明确其生物学特异性、评估安全性，并确定是否存在脱靶效应。本文综述了目前关于KIF23在癌症生物学中的分子功能、其在致癌信号通路中的作用，以及在诊断、预后和治疗方面的潜在临床应用。

引言
令人担忧的流行病学数据表明，癌症这一全球性健康问题依旧十分严重。据估计，2024年美国将新增200万例癌症病例，611,000多人因癌症死亡（Siegel等人，2024年）。全球情况更为严峻——2022年的数据显示，新增癌症病例达2000万例，死亡人数接近1000万（Bray等人，2024年；Soerjomataram和Bray，2021年）。如此惊人的数字凸显出采取有效预防和治疗措施的重要性。在各类癌症中，肺癌的发病率持续居高不下，每年新诊断病例接近250万例，远超其他各类肿瘤。根据185个国家的登记数据分析，乳腺癌的发病率占所有癌症的11.6%，其次是结直肠癌（9.6%）、前列腺癌（7.3%）和胃癌（4.9%）（Bray等人，2024年）。肺癌的死亡率在所有恶性肿瘤中最高，每年有180万人因此丧生，占全球癌症死亡人数的五分之一左右。根据最新的全球死亡数据，仅次于肺癌的最致命癌症包括结直肠癌（占癌症死亡总数的9.3%）、肝癌（7.8%）、女性乳腺癌（6.9%）和胃癌（6.8%）（Bray等人，2024年）。

目前的癌症治疗方法主要有五种：手术切除肿瘤、使用杀细胞药物进行化疗、放射治疗、针对免疫反应的免疫疗法，以及结合多种技术的综合疗法（Wang等人，2024年；Xia等人，2024年；Wang等人，2017年）。尽管取得了这些进展，仍有相当比例的恶性肿瘤在早期阶段无法被检测出来（Mansoori等人，2017年）。以往诊断上的不足主要源于现有血液肿瘤标志物的灵敏度较低，这些标志物缺乏在早期有效检测癌症所需的特异性，大多要在疾病发展到晚期才能被发现，而此时由于癌细胞具有产生耐药机制的能力，常规的现场治疗已难以发挥作用。晚期发现加上肿瘤细胞的适应性特性，使得高度侵袭性和转移性癌症的治疗效果大打折扣（Wang等人，2024年；Kristensen等人，2022年；Maass等人，2017年）。这些挑战凸显出对更优的生物标志物和治疗靶点的迫切需求。KIF23（MKLP1）是一种能够调节细胞分裂的驱动蛋白，它定位于纺锤体中区的微管上，被视为极具潜力的候选靶点（Takahashi等人，2012年）。这类蛋白家族最早由Nislow等人于1992年进行了描述（Nislow等人，1992年）。

驱动蛋白家族成员属于一类含有ATP酶活性球状结构域的分子马达。最新研究为驱动蛋白的运动机制提供了新的解释，认为其运动基于布朗棘轮效应，即结合ATP后会导致结构变化，从而使驱动蛋白的移动方向发生偏移。ATP的结合会引发驱动蛋白头部结构的重新排列，包括颈部与连接部分的结合，进而影响未结合部分的移动方向，使得驱动蛋白更倾向于朝向微管的正端寻找下一个微管结合位点。ATP水解后会重置驱动蛋白的构象和机械状态，完成一个运动周期，使其能够持续移动（Xie，2025年）。KIF蛋白家族成员能够促进各种细胞物质沿着微管的方向运输（Miki等人，2005年；Hirokawa等人，2009年）。除了在基本细胞功能中发挥重要作用外，KIF蛋白还参与多种关键的生物过程，包括有丝分裂调控、细胞器/囊泡的运输（Vasiliev等人，1970年；Kline-Smith和Walczak，2004年；Calligaris等人，2010年）、细胞骨架结构和纤毛功能的维持（Cross和McAinsh，2014年；Verhey等人，2011年）、染色体物质和RNA结合蛋白的运输（Sharp等人，2000年；Hirokawa等人，1998年；Miki等人，2001年）。此外，它们还有助于维持有丝分裂纺锤体的正确结构，确保染色体分离的准确性（Wordeman，2010年；Welburn，2013年）。作为形成纺锤体中部的关键因素，KIF23对于确保细胞分裂过程的顺利完成至关重要（Zhu等人，2005年；Zhu等人，2005年）。当KIF23的表达出现异常时，会影响细胞分裂的完成以及中心体的组装，从而导致有丝分裂缺陷或细胞分裂停滞（Zhu等人，2005年；Liu和Erikson，2007年）。无法完成细胞分裂的细胞通常会走向凋亡，而那些存活下来的细胞则往往会出现严重的染色体异常（Xie等人，2018年；Yu和Feng，2010年；Fujiwara等人，2005年）。这些分裂错误常常会导致细胞出现多核现象，而多核细胞是与恶性转化密切相关的病理特征（Weinberg，2002年；Liu等人，2004年）。鉴于KIF23在纺锤体动态中的特定功能，它有望比传统化疗药物更具精准性，成为理想的治疗靶点（Liu等人，2020年）。不断有新的研究揭示出KIF23在癌症发生和发展过程中的多重作用。

本文综述了目前关于人类恶性肿瘤中KIF23异常表现的最新研究进展。我们系统分析了KIF23通过参与关键信号通路、与非编码RNA的相互作用以及调控转录网络等方式促进肿瘤发展的机制。同时，我们还研究了KIF23与常规治疗及新兴免疫疗法的耐药性之间的关联。通过跨癌症类型的证据分析，我们强调了KIF23作为具有临床价值的预后指标以及抗癌干预的新分子靶点的双重潜力。

本文全面概述了KIF23在肿瘤发生中的作用及其作为临床治疗靶点的潜力。我们在PubMed、Scopus、Google Scholar和Web of Science等数据库中进行了系统性文献检索，检索范围涵盖截至2026年5月的所有相关记录。检索关键词包括“KIF23”、“MKLP1”和“kinesin-6”，同时还包含了“肿瘤”、“转移”、“治疗耐药性”、“预后”和“癌”等单独或组合使用的术语。为了确保检索结果的准确性，我们仅筛选了以英语撰写、涉及人类癌症模型和细胞系的原创研究，排除了社论、重复记录和摘要等内容。此外，我们还手动查看了所检索文章的参考文献列表，以找出可能在初步检索中遗漏的相关研究。

截至目前，已有大约45种脊椎动物驱动蛋白被描述并分为14个不同的亚家族，这一分类体系体现了驱动蛋白超家族功能的多样性（Miki等人，2001年）。根据驱动蛋白结构域的位置，这些亚家族可大致分为三类：N型驱动蛋白、C型驱动蛋白和M型驱动蛋白（Miki等人，2001年）。从结构域的方向来看，N型驱动蛋白向微管的正端移动，而C型驱动蛋白的驱动结构域位于C端，因此它们向微管的负端移动。M型驱动蛋白的驱动结构域位于中间位置，这类蛋白通常不参与物质运输，而是负责调控微管的解聚过程（Konjikusic等人，2021年）。

KIF23也被称为MKLP1，属于kinesin-6家族，该家族的基因位于15号染色体的15q23区域，包含25个编码蛋白质的外显子（Poulos等人，2022年）。人类MKLP1通过可变剪接方式生成两种主要亚型，较长的一种含有960个氨基酸，而较短的一种含有856个氨基酸，后者缺失了较大亚型中690到793号氨基酸之间的序列（Makyio等人，2012年）。从蛋白质结构来看，KIF23由三个重要的功能结构域组成。位于N端的驱动结构域含有与ATP和微管结合的必要位点，这些位点有助于驱动蛋白的持续移动。此外，该结构域还具有将微管聚集在一起的功能，这对于维持新生纺锤体的结构稳定性至关重要（Kuriyama等人，1994年）。KIF23的中间部分形成一个卷曲螺旋结构，这一结构有助于驱动蛋白二聚化，并吸引其他相关蛋白的结合。该区域可以与CYK-4（RACGAP1）结合，形成中心纺锤体复合物，该复合物通过CYK-4的GAP活性调控RhoA信号通路，进而促进分裂沟的形成（Mishima等人，2002年；Pavicic-Kaltenbrunner等人，2007年）。如图1所示，KIF23的C端调控结构域含有特定的Arf6结合位点以及两个功能性的核定位信号。该结构域可以通过招募14-3-3和INCENP等调控蛋白，将KIF23整合到更广泛的细胞周期调控网络中，从而帮助实现细胞分裂的过程（Zhu等人，2005年；Liu和Erikson，2007年；Deavours和Walker，1999年；Douglas等人，2010年；Joseph等人，2012年）。

KIF23是中心纺锤体复合物的核心组成部分，该复合物由两个KIF23分子和两个RACGAP1亚单位构成，属于异四聚体结构（Mishima等人，2002年；Wontakal等人，2022年）。在细胞分裂过程中，该复合物会从有丝分裂后期的中央纺锤体转移到细胞分裂期间的细胞中部，在那里它负责协调收缩环的形成并推动细胞膜的断裂。从结构上看，KIF23能够与反向排列的微管结合并使其对齐，从而为维持纺锤体结构以及完成细胞分裂提供必要的稳定性和移动能力（Nislow等人，1992年）。KIF23在细胞分裂的多个阶段都发挥着重要作用，尤其对中央纺锤体的构建至关重要。它能够将反向排列的微管聚集在一起，并与PRC1协同作用，从而增强纺锤体的稳定性，保持整个纺锤体的完整结构（Kurasawa等人，2004年）。此外，该蛋白还能通过促进中心纺锤体复合物向赤道面的迁移，来调控分裂沟的空间位置。这一过程会激活RhoA–ROCK信号通路，进而促使肌动蛋白-肌球蛋白收缩环在细胞分裂过程中有序形成（Nishimura和Yonemura，2006年）。在细胞分裂的最后阶段，KIF23会与CEP55结合，从而招募负责细胞膜融合的蛋白质，进而实现细胞膜的断裂，最终形成两个独立的子细胞（Zhao等人，2006年）。KIF23的功能在细胞周期中会受到精细调控：在G2/M期，其表达水平会上升；磷酸化处理会增强其与微管结合的能力；而在细胞分裂完成后，它会被TRAF6介导的泛素化作用以及自噬降解过程清除掉（Douglas等人，2010年；Isakson等人，2013年；Cuijpers等人，2017年）。

片段摘录

Wnt/β-catenin信号通路
现有研究表明，FOXM1与多种恶性肿瘤有关，它可以通过Wnt/β-catenin信号通路上调KIF23的基因表达，而WDR5介导的H3K4me3修饰则有助于 FOXM1在KIF23启动子区域的聚集（Xu等人，2017年；Iltzsche等人，2017年；Bella等人，2014年；Lin等人，2020年；Li等人，2022年）。KIF23可通过增强GSK-3β的磷酸化作用、促进β-catenin进入细胞核，以及激活c-Myc和周期蛋白等下游效应因子，来激活Wnt/β-catenin信号通路。

KIF23通过非编码RNA在癌症中的调控作用
非编码RNA在KIF23的转录后调控中起着至关重要的作用，同时也与癌症的发展和进展密切相关。多种肿瘤抑制性微RNA可以直接与KIF23 mRNA的3′-UTR区域结合，从而破坏其稳定性，降低其表达水平。在三阴性乳腺癌中，miR-195-5p已被证实可以直接与KIF23 mRNA结合，抑制其表达，进而阻止细胞增殖、上皮间质转化等恶性进程。

免疫疗法
目前，针对免疫检查点分子，尤其是PD-1、CTLA-4和PD-L1的现代免疫疗法已在多种癌症类型中展现出显著的临床疗效。这类创新疗法通过重新激活人体自身的抗肿瘤免疫反应，为那些原本无法治疗的癌症患者带来了新的希望（Osmani等人，2018年）。肿瘤中存在免疫细胞——包括肿瘤浸润中性粒细胞（TINs）和肿瘤相关细胞。最新研究显示，KIF23是一种重要的有丝分裂驱动蛋白，在肿瘤发生过程中起着关键作用。KIF23表达模式的异常与多种癌症的更晚期病情、较差的临床预后以及较低的治疗敏感性存在显著关联。KIF23通过干扰多种细胞过程来促进肿瘤发生，这些过程包括对核心信号通路（Wnt、PI3K/Akt、p53）的破坏，以及与非编码RNA和DNA结合蛋白的动态相互作用。

临床试验编号：不适用。
参与同意书：不适用。
发表同意书：不适用。
伦理声明：本文遵循最高的科研与出版伦理标准。

CRediT作者贡献说明：
Haniyeh Eskandari：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，软件使用，研究实施。
Alhareth A. Alsa’d：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，概念设计。
Shaker Al-Hasnaawei：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写。
S. Renuka Jyothi：。
Priya Priyadarshini Nayak：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写。
J.Bethanney Janney：。
Vimal Arora：写作——审稿与编辑，写作——初稿撰写，指导监督。
Aashna Sinha：写作——审稿与编辑。

资金支持：本研究未获得任何资助。

利益冲突声明：作者声明不存在任何可能影响本文所述工作的已知财务利益或个人关系。