儿童与青少年创伤性脑损伤后生长激素缺乏诊断中延长随访的重要性

《Growth Hormone & IGF Research》：Extended follow-up is crucial for diagnosing growth hormone deficiency after traumatic brain injury in children and adolescents

　　

背景：儿童与青少年在创伤性脑损伤（TBI）后发生生长激素（GH）缺乏（GHD）的比率尚不确定，部分原因在于随访时间有限。
目的：评估一种基于身高生长速度（HV）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）水平及重组人生长激素（rhGH）反应的创伤后GHD新型诊断策略，并估算其发生率。
方法：在这项前瞻性纵向研究中，31例因TBI住院的患者（年龄2.4–18.6岁）每3个月接受一次完整的临床与激素评估，随访时间≥1年。由于11例已达到终身高或接近终身高而被排除。GHD的诊断标准包括：（a）HV低于?1标准差评分（SDS）；（b）TBI后前2年内至少1次IGF-1水平低于?1 SDS；（c）接受rhGH治疗期间HV增加（>2 SDS）且IGF-1升高（>1 SDS）。
结果：4例患者符合GHD诊断标准。TBI后第2年期间，HV-SDS范围为?1.42至?3.41，且身高-SDS下降。所有患者均至少有1次IGF-1值低于?1 SDS，而GH激发试验结果与HV及IGF-1水平常不一致。rhGH治疗后，4例患者的HV-SDS（≥2.73）与IGF-1-SDS（≥1.34）均显著升高。另有14名儿童尽管部分病例激发试验异常，但始终维持正常HV。
结论：与单独依赖GH激发试验相比，延长HV监测并结合IGF-1评估及rhGH治疗反应，对于诊断TBI后GHD更为有效。GHD发生率为13%，强调了TBI后儿科患者进行长期生长测量学（auxological）随访的重要性。

该文发表于《Growth Hormone》，聚焦儿童与青少年创伤性脑损伤（TBI）后生长激素缺乏（GHD）的识别难题。研究背景在于，既往病理学与临床研究已提示TBI可引起下丘脑-垂体轴损伤，并导致垂体前叶功能减退，但儿科人群中TBI后GHD的实际发生率长期存在较大波动，不同研究报告可从0%至42%不等。造成这一差异的重要原因包括研究设计不一致、随访时间较短、单纯依赖激发生化试验以及缺乏连续生长学指标评估。由于生长激素在儿童和青春期阶段对线性生长至关重要，而部分垂体功能损害又可能在创伤后较长时间才逐渐显现，因此开展长期、系统的随访研究具有明确的临床必要性。

研究人员在单中心前瞻性队列中，对因TBI住院的儿童和青少年进行连续内分泌与生长监测，重点评估一种新的诊断思路：不再将生长激素激发试验作为唯一核心依据，而是将身高生长速度（HV）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）动态变化以及重组人生长激素（rhGH）治疗反应结合起来判断TBI后GHD。研究最终发现，单靠GH激发试验容易出现与临床生长表现不一致的情况，而延长随访并重视HV下降及IGF-1降低，能够识别出真正从rhGH治疗中获益的患儿。研究得出，随访超过1年的病例中，TBI后GHD发生率为13%，提示儿童TBI后应开展长期生长监测，而非仅在创伤后早期进行一次性实验室筛查。这一结论对儿科内分泌与神经创伤后管理均具有现实意义。

本研究主要采用前瞻性纵向随访设计，样本来源于2007年3月至2009年1月期间在巴西Curitiba两家教学医院收治的TBI住院儿童与青少年队列。研究人员在住院期采集神经系统表现、格拉斯哥昏迷评分（GCS）、头颅计算机体层成像（CT）结果等基础资料；出院后约2–4周开始，每3个月进行一次临床评估、青春发育分期、身高与HV标准差评分（SDS）计算，并定期检测游离甲状腺素（fT4）与IGF-1。研究还实施胰岛素耐量试验（ITT）、促甲状腺激素释放激素（TRH）联合刺激试验及部分患者的可乐定激发试验，以比较实验室结果与生长学指标的一致性；对疑似GHD者给予rhGH治疗，并将治疗反应纳入诊断判定。

在研究结果部分，论文首先报告了研究对象构成及基线特征。初始纳入48例TBI儿童与青少年，其中17例因随访不足1年被排除；完成完整临床和激素评估者31例，再排除已达终身高或接近终身高者后，最终对20例仍处于生长期个体进行分析。进一步排除2例特殊情况后，最终形成正常HV且随访＜2年组、正常HV且随访≥2年组，以及GHD组。4例GHD患者均接受了rhGH治疗。基线分析显示，创伤原因包括跌落、交通事故、坠物打击及动物相关伤；所有病例均有神经系统表现，部分存在CT异常，但总体神经预后较好。大多数患儿处于青春前期，这一点保证了HV作为GHD判断指标的适用性。

在“HV-SDS”部分，研究人员显示出最关键的临床发现：4例GHD患者中，2例在TBI后第1年和第2年均出现HV下降，另2例则在第2年才出现明显减速。这一结果说明，若仅随访1年，部分真实GHD病例将被漏诊。GHD组在随访前两年的HV-SDS中位数分别为?0.97和?2.44，而接受rhGH治疗后的前两年则上升至1.35和1.23，提示rhGH能够显著改善线性生长速度，也从治疗反应角度支持GHD诊断。

在“ITT”部分，研究发现GH激发试验与临床表现之间一致性不足。纳入最终分析的18例中，14例在随访第1年的ITT中出现低GH峰值，占78%；但这些异常者中相当一部分HV始终正常。进一步相关性分析显示，无论是第1年还是第2年的HV，与第3个月或第12个月ITT所得GH峰值均无显著相关性。这表明，ITT在TBI后儿科GHD识别中可能敏感性较高但特异性不足，若将其作为单独诊断依据，容易导致过度治疗或漏治。

在“Clonidine test”部分，10例接受可乐定试验，其中GHD组2例异常，正常HV组也有1例异常。个别患者出现ITT异常而可乐定正常，或前期多次激发试验正常、后期才出现异常的情况，再次说明实验室试验结果并不稳定，也不足以单独反映真实GH分泌功能状态。

在“IGF-1 SDS”部分，研究显示4例GHD患者在TBI后前2年内均至少出现1次IGF-1低于?1 SDS，其中1例低于?2 SDS；正常HV组虽然也可出现轻度IGF-1下降，但GHD组在第12个月和第24个月的IGF-1值与正常HV组相比存在显著差异。更重要的是，所有GHD患者在rhGH治疗后IGF-1-SDS均升高≥1.34，提示IGF-1动态变化与治疗应答比单次激发试验更具诊断价值。研究还发现，第2年的HV与第24个月IGF-1值存在相关性，而与更早时点的IGF-1或GH峰值关系不明显，提示长期动态观察优于短期检测。

在“Height-SDS”部分，研究显示GHD组与正常HV组在整体身高-SDS中位数上未见显著差异，但GHD组个体在TBI后第2年已有身高-SDS下降趋势。该结果说明，仅看绝对身高可能不足以及时识别问题，而HV下降往往更早提示异常。全部患者随访期间fT4维持正常，提示本研究所讨论的生长问题并非由合并中枢性甲状腺功能减退所致。

在“Patient #1”部分，研究人员详细展示了一个具有代表性的病例：患儿在幼年TBI后前两年HV持续下降，IGF-1偏低，rhGH治疗后HV明显上升，但因家长提前停药，后续虽自发生长速度恢复，最终仍呈成年身材偏矮。作者据此指出，该例可能存在GH神经分泌功能障碍（neurosecretory dysfunction），并提示治疗持续时间不足可能影响最终获益。

在“Patient #12”部分，论文补充了另一个非GHD但存在创伤后中枢性肾上腺功能不全的病例，说明TBI后垂体损伤并不限于GH轴。该患者早期实验室已提示皮质醇与促肾上腺皮质激素（ACTH）异常，但长期无明显症状，直到妊娠产后即刻期发生循环性休克才被临床明确，强调了TBI后垂体功能障碍可呈隐匿和迟发特征。

讨论部分重点围绕三方面展开。首先，研究人员指出既往儿科TBI后GHD文献结果分歧很大，重要原因在于多数研究主要依赖GH激发试验，并且随访时间不足。其次，本研究通过延长随访至2年以上，发现有些患儿的GHD并非在创伤后1年内即显现，而是于第2年甚至更晚出现；相反，也有不少患儿虽激发试验异常，却始终保持正常生长。由此可见，HV是儿童期GH分泌障碍最关键的临床指标。再次，作者结合文献讨论了TBI后垂体损伤可能机制，包括垂体柄血供受损、腺垂体局灶性坏死、迟发性自身免疫反应以及某些病例可能存在的再生现象，这些机制可解释垂体功能减退的异质性、迟发性与一过性。研究还指出，本队列4例rhGH治疗患儿后期表现提示GHD可能均为暂时性，但在临床上，对于具有生长减速和IGF-1下降证据的患儿，不治疗既不安全也不符合伦理。

研究结论部分可译为：较长时间的观察以及对身高生长速度的细致评估表明，将HV和IGF-1水平与rhGH治疗反应结合，用于诊断TBI后GHD，比单独依赖GH激发试验更为有效。本研究中，随访超过1年的患者其GHD发生率为13%（31例中4例）。有TBI病史的儿童与青少年应在数年内接受细致的身高生长速度监测；若观察到无其他儿科原因可解释的身高生长速度下降，则无论GH激发试验峰值如何，均应考虑进行rhGH治疗性试验。

总体而言，该研究的核心贡献在于提出了一种更贴近儿科临床实际的TBI后GHD识别路径，即以生长测量学异常为中心，结合IGF-1下降与rhGH治疗反应进行综合判断，而不是机械依赖单次或重复GH激发试验。论文强调，儿童和青少年TBI后的内分泌随访必须延长至至少2年甚至更久，才能更充分地识别迟发性GH轴功能障碍，并避免对生长正常者进行不必要干预。