综述：胆道和肝脏肿瘤的系统性治疗

《Hematology/Oncology Clinics of North America》：Systemic Therapy for Biliary and Liver Neoplasms

　　罗南·麦克劳克林|哈里·哈维|詹妮弗·J·诺克斯
加拿大安大略省多伦多市大学大道700号，玛格丽特公主癌症中心医学肿瘤科，邮编M5G

要点总结：
• 过去十年间，肝胆系统肿瘤的诊疗方式发生了巨大变化，从有限的化疗方案发展为免疫疗法、靶向治疗以及针对胆管癌和肝细胞癌的合理联合治疗方案。
• 精准肿瘤学在胆管癌治疗中已变得至关重要，如FGFR2融合、IDH1突变、Her2扩增、BRAF V600E、MSI-H/dMMR、NTRK、RET和KRAS G12C等可指导治疗的基因改变具有临床应用价值。
• 肝细胞癌的一线系统治疗主要以免疫疗法为主，也有相关联合方案被采用。

胆管系统癌症
胆管癌包括肝内胆管癌、肝外胆管癌以及胆囊癌，这类疾病较为罕见但恶性程度高，预后较差。过去十年中，随着免疫检查点抑制剂和分子靶向疗法的引入，晚期胆管癌的诊疗方案发生了显著变化。这些进展使胆管癌治疗进入了精准肿瘤学时代，但也暴露出一些问题。

胆管系统癌症的辅助及新辅助治疗
由于复发率较高，尤其是淋巴结阳性或R1分期的病例，切除后的胆管癌患者通常需要接受辅助系统治疗，但目前只有氟嘧啶类药物被证实能带来持续疗效。早期以吉西他滨为基础的试验并未显示出在总生存期和无复发生存期方面的优势，这反映出胆管癌研究样本异质性大且规模较小的问题。在BILCAP试验中，辅助卡培他滨治疗相比不干预组能提高总生存期。

晚期胆管癌：以化疗为基础的治疗方案的发展
十余年来，顺铂/吉西他滨一直是晚期胆管癌一线系统治疗的基石，ABC-02试验显示该方案相较于单独使用吉西他滨能带来适度但具有临床意义的疗效提升。尽管有人尝试通过三联化疗方案或新型吉西他滨类似物强化治疗，但并未能显著延长患者生存期。改良版的FOLFIRINOX方案以及顺铂/吉西他滨联合纳布帕利妥昔单抗方案在部分研究中提升了反应率，但在随机试验中并未显示出明显的总生存期优势。

化疗联合免疫疗法在一线治疗中的应用
早期关于单独使用PD-1或PD-L1抑制剂的试验仅在少数微卫星不稳定型病例中显示出效果，而将这类抑制剂与化疗联合使用的方案则取得了更为理想的疗效。TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项关键III期试验表明，将免疫检查点抑制剂加入顺铂/吉西他滨方案后，患者的总生存期有显著改善。在TOPAZ-1试验中，度伐利尤单抗联合顺铂/吉西他滨也带来了显著的生存期益处。

分子靶向疗法与精准肿瘤学
在胆管癌，尤其是肝内胆管癌中，基因组异常的发现为靶向疗法的发展奠定了基础。约40%至50%的肝内胆管癌患者存在可指导治疗的基因改变，因此分子特征分析已成为现代胆管癌治疗的重要环节。FGFR2融合和重排是临床意义最为重要的靶点，约10%至16%的肝内胆管癌患者存在此类异常。

分子特征分析策略
对于拟接受系统治疗的晚期胆管癌患者，应尽早进行全面的分子特征分析。指南建议采用基于下一代测序的技术进行分析，相比单基因检测，多基因检测面板因可检测的基因改变虽个体发生率低但累积出现频率高，更具实用价值。目前仍以组织样本的下一代测序为标准方法，不过利用循环肿瘤DNA进行的液体活检也可作为替代方案。

耐药机制与治疗顺序
尽管靶向疗法取得了一定成效，但内在耐药性和获得性耐药性依然是临床面临的重大挑战。在FGFR2重排型胆管癌中，相当比例的患者在使用FGFR抑制剂治疗后会出现二次激酶结构域突变，从而导致治疗失败。目前已有更选择性更高的FGFR抑制剂出现，同时也在探索合理的用药顺序策略。

胆管系统癌症的未来发展方向
晚期胆管癌的治疗已进入一个以化疗联合免疫疗法、精准医疗以及更多治疗选择为特征的新时代。许多具有潜在治疗价值的靶点已被发现，包括MTAP、KRAS、MDM2、RET、CLAUDIN 18.2等，此外还有多种抗体药物偶联物和CAR-T细胞疗法正在研究中。相比之下，切除术后の围手术期系统治疗方案仍不够明确，卡培他滨是目前唯一经过验证的辅助治疗药物。虽然免疫疗法和靶向药物已展现出潜力，但其在围手术期应用的研究仍需进一步深入。

肝细胞癌
过去十年间，肝细胞癌的诊疗方案也同样发生了深刻变革。过去，肝细胞癌的治疗以手术和局部治疗为主，系统治疗选择有限，而现在则出现了以免疫疗法为基础的联合治疗方案，同时系统治疗与局部治疗手段也被更紧密地结合在一起，降期治疗和转化治疗的适用范围也在不断扩大。

早期肝细胞癌的治疗
对于肝功能正常且无明显门脉高压的早期肝细胞癌患者，手术切除仍是首选治疗方式。随着围手术期处理技术和患者筛选标准的改进，部分患者的5年生存率已超过60%。不过复发率仍然较高，因此人们也在积极探索辅助系统治疗方案。射频消融和微波消融等热消融技术也为早期肝细胞癌提供了另一种治疗选择。

系统治疗与局部治疗的联合应用
对于中期肝细胞癌患者，经动脉化疗栓塞术仍是标准治疗手段，多项随机试验已证明其相比最佳支持性治疗能提高患者生存率。早期曾尝试将索拉非尼等酪氨酸激酶抑制剂加入传统TACE治疗中，但并未改善治疗效果，这反映出将系统治疗药物与栓塞治疗结合的复杂性。近期的一些关键试验重新探讨了这一思路，尝试将免疫疗法纳入治疗方案。

肝细胞癌围手术期治疗的挑战
仅少数肝细胞癌患者能够通过根治性手术、消融或移植获得治愈，即便接受了根治性治疗，由于肿瘤复发或在慢性病变肝脏中新的肿瘤形成，患者的长期预后仍不佳。较高的肝内肿瘤复发风险，再加上随时间推移逐渐加重的肝脏疾病带来的其他风险，使得有效的围手术期系统治疗显得尤为重要。尽管存在这样的需求，但针对肝细胞癌的理想系统治疗方案仍在不断发展中。

晚期肝细胞癌的系统治疗进展
十余年来，索拉非尼一直是唯一被证实能提高晚期肝细胞癌患者生存率的系统治疗药物，这一结论来自SHARP和亚太地区的临床试验，但其带来的生存期益处较为有限，且副作用较为严重。后来上市的仑伐替尼在疗效上不逊于索拉非尼，且能提高无进展生存期和反应率，不过该药物不适用于主门静脉受累的患者。雷莫拉非尼和卡博替尼则为索拉非尼之后提供了更多治疗选择，但总体而言，酪氨酸激酶抑制剂时代的特点是疗效有限。

免疫疗法与晚期肝细胞癌的一线治疗格局变革
免疫检查点抑制剂的出现彻底改变了晚期肝细胞癌的一线系统治疗模式。单药使用的纳武利尤单抗和帕博利珠单抗在少数患者中带来了持久的治疗反应，但在III期试验中并未显示出能优于索拉菲尼的总体生存期优势，因此人们开始转向合理的联合治疗方案。IMbrave150试验确立了阿特朱单抗联合贝伐珠单抗作为全球标准治疗方案，相比索拉非尼，该方案在总生存期、无进展生存期、客观反应率以及患者生活质量方面均表现更优。

免疫疗法时代的后续治疗策略
一线免疫疗法之后的最佳治疗顺序仍是一个需要进一步研究的领域。回顾性分析表明，酪氨酸激酶抑制剂在免疫检查点抑制剂治疗之后仍可能保持疗效，不过前瞻性数据相对较少。CheckMate 040试验中评估的纳武利尤单抗联合伊匹单抗的双重检查点阻断方案展现了持久的反应效果，因此值得在一线免疫检查点抑制剂/血管内皮生长因子抑制剂联合治疗之后，对特定患者进一步研究这一方案。

肝细胞癌的未来发展方向
理想的肝细胞癌治疗方案需要肝病专家、外科医生、肿瘤学家、介入放射科医生和放射肿瘤科医生等多学科团队共同协作。随着肿瘤生物学特性和患者肝脏功能的不断变化，治疗策略也需要相应调整，通过合理的治疗顺序并持续评估患者的肝脏功能，才是实现最佳长期预后的关键。未来的进展还将依赖于生物标志物的开发，以便更精准地筛选患者、制定治疗方案并降低治疗毒性。

胆管系统癌症和肝细胞癌中生物标志物的应用价值
随着免疫检查点抑制剂被纳入胆管癌和肝细胞癌的一线治疗，人们越来越重视预测性生物标志物，以此优化患者选择、制定治疗方案并减轻治疗毒性。尽管已经进行了大量研究，但目前还没有哪种生物标志物能在这两种疾病中实现常规应用，因此目前仍以化疗联合免疫疗法或免疫疗法为基础的联合方案用于临床选择合适的患者群体。

PD-L1与传统免疫组化标记物
PD-L1是目前研究最多的生物标志物。在胆管癌中，早期的纳武利尤单抗/帕博利珠单抗试验显示，PD-L1表达水平高于一定阈值（≥15 CPS）的肿瘤患者反应更好，但由于检测方法不一致且试验样本量较小，这一结论的可靠性有限。TOPAZ-1和KEYNOTE-966两项关键试验进一步证实了这一现象，即无论PD-L1表达状态如何，该方案都能带来生存期益处，且不同亚组之间不存在显著差异。在肝细胞癌中，CheckMate-459和9DW试验也显示该方案在各类患者群体中均有疗效，但目前尚无公认的PD-L1表达阈值。

微卫星不稳定型/错配修复缺陷型以及肿瘤突变负荷
MSI-H/dMMR状态和较高的肿瘤突变负荷能促进多种恶性肿瘤对免疫检查点抑制剂的响应，这也是帕博利珠单抗获得广泛认可的依据。不过在胆管癌和肝细胞癌中，这类患者的比例较低（<5%），因此难以进行大规模的分组治疗。相关指南建议对这类罕见的高反应患者进行检测。

循环肿瘤DNA与临床病理标志物
循环肿瘤DNA可实现无创监测：治疗后 allele分数的快速下降通常意味着治疗有效，而allele分数的快速上升则可能提示病情进展或出现耐药。不过目前相关的阈值设定和检测方法还不够成熟。中性粒细胞与淋巴细胞比例以及体能状态等炎症指标虽能提供一定的预后参考，但无法实现个体化预测。在肝细胞癌中，甲胎蛋白是一种有价值的预后标志物，而胆管癌目前尚无类似的血清标志物。

肿瘤微环境与新兴生物标志物
肿瘤微环境中含有丰富的生物标志物，不同的免疫细胞浸润程度会影响肿瘤对免疫疗法的反应。回顾性分析显示，胆管癌患者的T细胞密度、间质纤维化程度以及LAG-3（存在于肿瘤浸润淋巴细胞和调节性T细胞上）和TIM-3（存在于耗竭状态的CD8+/NK细胞上，免疫疗法后会下调）等替代检查点分子的存在情况各不相同，这些因素都与不良预后相关，但目前尚无统一的检测标准。LAG-3与FGL1/Galectin-3、TIM-3与Galectin-9之间的相互作用可能抑制免疫疗法的效果。

总结
肝细胞癌和胆管系统癌症的系统治疗已从仅有有限细胞毒性药物的年代，发展到了以靶向治疗、免疫检查点抑制剂以及合理的多模式联合治疗方案为特征的新时代。在肝细胞癌治疗中，阿特朱单抗联合贝伐珠单抗已成为新的治疗标杆，而特雷梅利姆单抗/度伐利尤单抗以及纳武利尤单抗联合伊匹单抗方案也提供了重要的替代选择。在胆管癌治疗中，吉西他滨和顺铂仍然是常用的治疗药物。

临床注意事项
• 对于晚期胆管癌患者，应尽早进行分子特征分析，理想情况下应使用覆盖范围广的下一代测序检测面板。
• 在胆管癌患者切除术后，卡培他宾仍是推荐的辅助治疗药物；而以吉西他滨为基础的强化辅助治疗并未始终能带来更好的疗效，围手术期化疗联合免疫疗法仍处于研究阶段。
• 在肝细胞癌治疗中，阿特朱单抗/贝伐珠单抗是一线系统治疗的标杆方案，当VEGF抑制剂不适用时，特雷梅利姆单抗/度伐利尤单抗则是重要的替代选择。

披露信息
诺克斯女士此前已提交过披露声明。罗南·麦克劳克林获得了阿斯利康提供的注册费和旅行资助，得以参加2026年的ASCO会议。哈里·哈维获得了默克公司的注册费和旅行资助，得以参加2026年在布拉格召开的Merck Avenues会议。